Usos clínicos en dermatología
La ciclosporina se ha utilizado en varias dermatosis especialmente en la psoriasis y la dermatitis atópica. En general se recomienda que los pacientes que sean tratados con ciclosporina hayan recibido otras terapéuticas antes de iniciar este tratamiento. La utilización en psoriasis tiene amplia experiencia incluso en tratamientos prolongados, debe utilizarse con precaución para limitar los efectos secundarios realizando tratamientos intermitentes de corta duración, realizando tratamientos rotacionales con otras terapéuticas disponibles. También se tiene amplia experiencia en su uso en dermatitis atópica severa. Otras dermatosis que pueden ser tratadas con ciclosporina incluyen el liquen plano cutáneo extenso, la epidermoslisis ampollosa adquirida, la dermatomiositis aguda y juvenil, la enfermedad de Bechet y el pioderma gangrenoso.

Tabla 1  Controles iniciales

Historia clínica, especificando las mediaciones Examen físico, incluyendo tensión arterial Creatinina sérica (x2) Bioquímica Hemograma completo

 
Guías terapéuticas en la psoriasis
Los pacientes a tratar deben ser seleccionados de forma cuidadosa, realizandose unos controles iniciales (Tabla 1)En el tratamiento de la psoriasis se recomienda dosis iniciales de 2,5 mg/kg. Si no se aprecia mejoría en 2-4 semanas, la ciclosporina puede ser aumentada en incrmentos de 0,5-1 mg/kg hasta un máximo de 5 mg /kg./día. Los controles para la monitorización están resumidos en la tabla2.
 

Tabla 2 Monitorización de los pacientes tratados con ciclosporina
Test	Frecuencia	Cambios a realizar
Hemograma completo	Inicialmente mensual, posteriormente cada 2-3 meses	Disminuir la dosis (1 mg/kg.) si existen incrementos de creatinina de más del 30% de los niveles basales. Si persisten en más de 2 ocasiones debe supenderse la medicación. Y no reanudarse hasta que están en valores próximos al 10% por encima de los niveles basales. Si la presión sanguínea diastólica es mayor de 105 en una ocasión o mayor de 95 en varias, hay que disminuir la dosis o añadir nifedipina, deben evitarse los diuréticos. Los niveles de bilirrubina pueden aumentarse, pero si es un hallazgo aislado no debe hacer variar el tratamiento
Test de función renal: Urea, creatinina, aclaramiento de creatinina	Urea y creatinina cada 2 semanas durante los primeros 3 meses, posteriormente cada mes
Sedimento de orina	Cada mes
Presión sanguínea	Cada 15 días durante 3 meses, luego cada mes
Bioquímica hepática	Cada mes
Potasio, ácido úrico, magnesio, colesterol, triglicéridos	Cada mes. Los lípidos cada 3 meses

 

Interacciones medicamentosas

La ciclosporina interactúa con múltiples medicaciones, la mayor parte de las mismas se deben a la inhibición competitiva o a la inducción del citocromo P-450 3 A. Las medicaciones importantes están resumidas en la tabla 3.
 

Tabla 3 Interaciones medicamentosas de la ciclosporina
Aumentan los niveles de ciclosporina	Antibióticos: Eritomicina, claritromicina, docicilina, Antifúngicos: ketoconazol, itraconazol, fluconazol Bloqueadores del calcio: verapamil, diltiazem, nicardipina Diuréticos: furosemida, diuréticos tiazidicos Glucocorticoides:metilprednisolona Otras: alopurinol, bromocriptina, danazol, metoclopramida
Disminuyen los niveles de ciclosporina	Anticonvulsivantes: fenitonina, fenobarbital, Carbamacepina Antibióticos: rifampicina, isoniacida, Trimetroprim-sulfametoxazol, nafcillina., Otras: ticlopidina, octreotido
Aumentan nefrotoxicidad	Antibióticos: aminoglucosidos, Trimetroprim-sulfametoxazol Antifúngicos: Anfotericina B, ketoconazol Antineoplásicos: melfalan Medicaciones gástricas: Cimetidina, ranitidina Inmunosupresores: Tracolimus AINES: diclofenac

 
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la ciclosporina se basan en evitar los efectos secundarios, especialmente a nivel renal, y en preservar la función inmune del paciente frente a infecciones y neoplasias. Estas contraindicaciones pueden ser resumidas en absolutas o relativas y están especificadas en la tabla 4.

Tabla 4 Contraindicaciones al tratamiento con ciclosporina
Absolutas	Enfermedad renal Hipertensión  Infecciones severas
Relativas	Neoplasias internas Inmunodeficiencia Drogas nefrotóxicas concomitantes Interacción medicamentosa Gota Enfermedad hepática Embarazo

 

Documento de Consenso Español para el uso de Ciclosporina para micro-emulsión(Sandimmun Neoral") en Derma-tología Ferrándiz, C.1 ; Hernanz, J.M.2 ; Puig L.3 ; Vanaclocha, F.4 ; Andrés, I.5 ; por el Grupo de Con-senso Español para el uso de Ciclosporina para micro-emulsión (Sandimmun Neoral") en Dermatología. 1 H. Germans Trias i Pujol, Barcelona; 2 H. Gregorio Marañón, Madrid; 3 H. Santa Creu i Sant Pau, Barce-lona; 4 H. 12 de Octubre, Madrid; 5 Novartis Farma-céutica S.A. Este documento refleja el Consenso alcanzado por un grupo de Dermatólogos Españoles expertos en el empleo  e ciclosporina para microemulsión (Sandim-mun Neoral " ) en sus principales indicaciones derma-tológicas. Se proponen unas directrices para el empleo de ciclosporina en el tratamiento de la psoriasis, la dermatitis atópica y otras dermatosis en las que se han descrito respuestas satisfactorias a este fármaco. Se discuten asimismo los criterios de selección de pa-cientes, las contraindicaciones, precauciones especia-les e interacciones medicamentosas de la ciclosporina, así como los controles necesarios antes y en el trans-curso del tratamiento. En la psoriasis, es paciente susceptible de trata-miento con ciclosporina el que no responde adecuada-mente o no es susceptible de tratamiento tópico o foto-terapia. El rango de utilización de la ciclosporina es de 2,5-5 mg/kg/día, pero se recomienda iniciar el trata-miento con dosis de 3,5-4 mg/kg/día, fraccionada en dos tomas, ya que es la dosis a la que se observa un me-jor efecto terapéutico. Se recomienda realizar ciclos cor-tos de 3-4 meses. Tras cada ciclo se puede iniciar una reducción escalonada de 0,5-1 mg/kg/día a la semana. En la dermatitis atópica debe reservarse el empleo de ciclosporina para pacientes con enfermedad grave  que no responde adecuadamente al tratamiento con emolientes, corticoides tópicos y fotoquimioterapia si está disponible. La dosis de inicio en la mayoría de los casos será de 4 mg/kg/día de ciclosporina, fraccionada en dos tomas, y a las 8 semanas (o antes si se observa respuesta) se podrá disminuir la dosis paulatinamente. Se recomienda evitar la combinación de Sandimmun Neoral con fotoquimioterapia.

Ciclosporina en otras dermatosisV.C.HO.Abstracts de roma 1997.
Division of Dermatology, University of British Columbia, Vancouver, Canada
La ciclosporina A (CyA) se ha convertido en un fármaco de uso aceptado en el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica graves. No obstante, su papel en otras dermatosis sigue siendo incierto; ello es así porque nuestra experiencia se ha limitado a estudios abiertos e informes de casos. Para esta presentación, hemos intentado puntuar la eficacia y potencial utilidad de la CyA en las diferentes dermatosis, a partir de una evaluación de las publicaciones sobre el tema y de nuestra propia experiencia (Tabla 1)

La CyA parece ser un excelente tratamiento para el liquen plano cutáneo. Los pacientes con enfermedad de larga duración consiguieron una remisión completa tras 2-3 meses de tratamiento con CyA. Dosis muy bajas (1-2,5 mg/kg al día) pueden ser suficientes para conseguir una remisión. Algunos pacientes (>50%) pueden presentar una remisión prolongada. Según nuestra experiencia, el liquen plano oral y/o genital es menos sensible a la CyA que el liquen plano cutáneo y son pocos los casos de remisión duradera sin tratamiento farmacológico. Se ha informado de la eficacia de la utilización de CyA tópica en el liquen plano oral, genital y conjuntival, pero tanto nosotros como otros investigadores no hemos logrado reproducir estos resultados.

El uso de la CyA en el tratamiento del pénfigo ha tenido como resultado una respuesta desigual. Barthelemy y cols. informaron de una mejoría en uno de cuatro pacientes tratados únicamente con 6-8 mg/kg al día de CyA, y en cuatro de cinco tratados con una combinación a base de corticosteroides y CyA. En otro estudio, con una tratamiento combinado se consiguió una remisión m s precoz e hizo falta una dosis acumulada de esteroides inferior que con los esteroides solos. No obstante, un reciente estudio en el que se comparaba la prednisona sola, la prednisona + ciclosfosfamida y la prednisona + CyA en el tratamiento del p‚nfigo oral no ha revelado una diferencia estadísticamente significativa entre los tres grupos. En los pacientes sensibles a la CyA, es necesario administrar un tratamiento de mantenimiento para conseguir un efecto beneficioso continuado, aunque se han documentado varios casos de remisión prolongada sin tratamiento.

Varios informes de casos documentan la eficacia de la CyA como agente ahorrador de esteroides en el penfigoide cicatricial y ampollar. También se ha demostrado que la CyA tópica reduce el dolor, el eritema y la ulceración en el penfigoide cicatricial y ampollar oral. Es probable que ello se deba a un efecto sist‚mico de la CyA, puesto que en la sangre se hallaron niveles terapéuticos de CyA. El elevado coste de la CyA de uso t¢pico (enjuague oral) hace que sea un tratamiento poco práctico.

La epiderm¢lisis ampollar adquirida (EAA) es muy resistente a los esteroides; en su tratamiento se han utilizado, con escaso éxito, inmunosupresores como azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato. La CyA sola o combinada con esteroides, ha demostrado tener un efecto beneficioso en pacientes con EAA refractaria y parece ser m s prometedora que otros fármacos.
Entre las conectivopatías, la dermatomiositis/polimiositis es la que mejor responde a la CyA, sobre todo la de tipo juvenil y los casos agudos. Cuando se administra como tratamiento único del lupus eritematoso sistémico y discoide, la CyA no suele tener ‚xito. La CyA puede tener un efecto ahorrador de esteroides en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, pero el riesgo de nefrotoxicidad supera a su potencial efecto beneficioso. No se recomienda utilizar la CyA en el tratamiento de la morfea ni de la esclerosis sistémica progresiva ante el elevado riesgo de nefrotoxicidad y la falta de pruebas convincentes sobre su eficacia.
La CyA induce la recuperación del cabello en algunos pacientes con alopecia areata, pero para ello son necesarias dosis relativamente altas y un tratamiento de mantenimiento prolongado. Según nuestra experiencia, la CyA a dosis bajas (< 5 mg/kg al día) sólo es eficaz en un 25% de los pacientes. Al contrario de lo sostenido por un informe previo, la remisión no era duradera, a pesar de un tratamiento de mantenimiento con prednisona 5 mg/día.
En la Tabla 2 se enumeran otras dermatosis tratadas con CyA. En la mayoría de casos, no existen pruebas suficientes en favor de la utilización de CyA. No obstante, en el tratamiento de diversas enfermedades, la CyA ha producido unos resultados suficientemente importantes como para justificar la necesidad de avanzar en su estudio. Entre estas enfermedades se encuentran necrólisis epidérmica tóxica, hidradenitis supurativa, prurigo nodular intenso y otras dermatitis eczematosas graves como reticuloide actínico y dermatitis actínica crónica.
Para resumir, la CyA se ha convertido en un fármaco de uso aceptado en el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica. También es un excelente tratamiento para el pioderma gangrenoso y el liquen plano agudo. Las enfermedades ampollares autoinmunes y las conectivopatías muestran una respuesta variable a la CyA; los resultados m s prometedores se observan en la EAA y en la dermatomiositis. La alopecia areata puede responder a la CyA, pero el tratamiento sólo est  justificado en casos especiales. Entre las dermatosis recalcitrantes que han mostrado respuestas espectaculares a la CyA y que justifican un estudio en mayor profundidad se encuentran necrólisis epidérmica tóxica, hidradenitis supurativa, prurigo nodular intenso y otras dermatitis eczematosas graves.

Referencias
1.Ho VC, Lui H, Mclean DI. Cyclosporine in non-psoriatic dermatoses. J Am Acad Dermatol 1990;23:1248-59.
2.Groisser DS, Griffiths CEM, Ellis CN, Voorhees JJ. Review and update of clinical uses of cyclosporine in dermatology. Dermatol Clin. 1991;9:805:15.
3.Dutz JP, Ho VC. Immunosuppressive agents in skin disorders: a comparative review. Clin Immunother 1996;5:268-93.
4.Bach JF. Lessons for transplant immunosuppression from the usage of cyclosporine in autoimmune diseases. Transplantation Proceedings 1994;36:3077-81.
 

Tabla 1. Eficacia de la ciclosporina (CyA) en diversas dermatosis
Enfermedad	Respuesta a la CyA	Duración de la remisión	Comentarios
Pioderma gangrenoso	+++	++	Puede considerarse el tratamiento de primera línea
Liquen plano cutáneo	+++	++	Puede considerarse el tratamiento de primera línea
Liquen plano mucoso	++	?	Menos sensible a la CyA que el liquen plano cutáneo es necesario un tratamiento de mantenimiento para conseguir un efecto sostenido. La eficacia de la CyA tópica es equívoca y el coste prohibitivo
Psoriasis	+++	ñ	Doble remisión improbable en las formas graves, pero posible en las moderadas
Dermatitis atópica	+++	?	Menor respuesta que en la psoriasis. Se requieren dosis m s altas. Remisión duradera salvo en casos graves. También es eficaz en otras dermatitis como reticuloide actínico y dermatitis actínica crónica
Pénfigo	+/-	+/-	Utilizado básicamente como agente ahorrador de esteroides, con respuesta desigual. Se ha informado de varios casos de remisión prolongada
Penfigoide	+	-	Utilizado básicamente como agente ahorrador de esteroides. Los informes de casos sugieren que es eficaz. Algunos casos de remisión prolongada, aunque no est  claro si espontánea o inducida por la CyA
Epidermólisis ampollar  adquirida	+	-	Informes de casos sugieren una respuesta significativa como agente ahorrador de esteroides
Lupus eritematoso discoide	ñ	-	Resultados contradictorios
Esclerodermia/esclerosis  sistémica progresiva	ñ	?	Alto riesgo de nefrotoxicidad
Dermatomiositis	++	?	Resultados prometedores como tratamiento adyuvante a corticoterapia en dermatomiositis juvenil y aguda
Alopecia areata	+	-	Se requieren dosis altas y tratamiento de mantenimiento

 

Tabla 2. Otras dermatosis tratados con ciclosporina*
Enfermedad	Bibliografía y comentarios
Acrodermatitis contínua	Dermatologica 1987;175:29-32 Arch Dermatol 1980;126:339-50
Granuloma de células gigantes elastolítico anular	J Dermatol 1994;21:426-9
Linfoma de células T cutáneo	Clin Exp Dermatol 1983;8:159-69  J Am Acad Dermatol 1988;18:1138-9 Scand J Haematol 1985;34:196-203 J Am Acad Dermatol 1985;12:886-7 J Am Acad Dermatol 1985;12:952-6 Acta Derm Venereol (Stockh) 1986;66:80-2 Arch Dermatol 1987;123:160-3 Dermatologica 1987;174:236-8 (mejor¡a transitoria, seguida de un r pido deterioro)
Enfermedad de Danier	Arch Dermatol 1990;126:339-50 (escasa respuesta)
Foliculitis pustulosa eosinófila	Br J Dermatol 1994;131:736-8
Epidermólisis ampollar distrófica	Lancet 1989;II:1393-4
Eritema nudoso leproso	Int J Lepr 1987;55:441-9
Eritema multiforme	Arch Dermatol 1990;126:397-98
Enfermedad injerto contra huésped	Br J Dermatol 1984;110:469-74
Granuloma anular	J Am Acad Dermatol 1994;30:487-8 J Am Acad Dermatol 1995;39;298 (resultados contradictorios)
Enfermedad Hailey-Hailey	Clin Exp Dermatol 1995;20:70-72
Hidradenitis supurativa	Br J Dermatol 1991;124:299-300 J R Soc Med 1995;88:289-90 Arch Dermatol 1990;126:397-50 (respuesta prometedora - merece considerarses su utilizaci¢n)
Ictiosis vulgar	Lancet 1985;1:335
Ictiosis laminar	Arch Dermatol 1988;125:511-4 (ninguna mejor¡a)
Reticulo-histiocitosis	J Am Acad Dermatol 1989;20:329-35
Paniculitis	Am J Med 1988;85:276-8
Pitiriasis rubra pilaris	Acta Derm Venereol 1989;69:89-90 Acta Derm Venereol 1989;69:272-5 Arch Dermatol 1990;126:339-50 (escasa respuesta)
Pitiriasis liquenoide crónica	Arch Dermatol 1990,126:339-50
Prurigo nodular	Br J Dermatol 1995; 132:795-99(respuesta espectacular)
Policondritis recidivante	Scand J Rheum 1984;13:329-33
Sarcoidosis	Chest 1988;6:519S
S¡ndrome de Sweet	Br J Dermatol 1992;127:36-38 Br J Dermatol 1992;127:538-39 Clin Exp Dermatol 1994;19:274-7
Necrólisis epidérmica tóxica	Clin Exp Dermatol 1992;17:2695 Int J Dermatol 1989; 28:441-4 Br J Dermatol 1995;122:337-8
Urticaria	J Am Acad Dermatol 1991;25:10650-7
Vitíligo	Arch Dermatol 1990;126:339-50(escasa respuesta)
Experiencia limitada a uno o varios informes. Los comentarios editoriales est n incluidos donde ha sido posible

Cyclosporin in atopic dermatitis: a multicentre placebo-controlled study.
van-Joost-T; Heule-F; Korstanje-M; van-den-Broek-MJ; Stenveld-HJ; van-Vloten-WA
Br-J-Dermatol. 1994 May; 130(5): 634-40
The efficacy of cyclosporin (Sandimmun) given in a daily dose of 5 mg/kg for 6 weeks in severe atopic dermatitis was confirmed in this double-blind, placebo-controlled, short-term study. Of the 46 patients included in the study, 23 were randomized to receive cyclosporin and 23 to receive placebo. Four of the 23 patients (17%) on cyclosporin, and 14 of the 23 patients (61%) who received placebo, discontinued the trial because of inefficacy. All patients who discontinued the trial were assessed following the principle of 'intention to treat'. Compared with the baseline, the mean scores for disease severity [6-area, total body severity assessment (TBSA)] improved by 55%, and the mean scores for extent of disease [rule-of-nines area assessment (RoNAA)] improved by 40%, in patients treated with cyclosporin. Nine of the patients who received cyclosporin and completed the study (n = 14) had an individual reduction of disease severity (TBSA) of 75% or more, and in three patients this reduction was nearly 100%. In the placebo group, a mean worsening of disease severity (4%) and of extent of the disease (25%), compared with the baseline, was observed at week 6. Patients' and investigators' mean scores for the overall efficacy were similar, and showed a statistically significant difference in favour of cyclosporin. Two patients on cyclosporin developed hypertension during therapy, and one of these withdrew from the study. At the end of the trial, no statistically significant differences in the systolic or diastolic blood pressures were observed between the two groups. In the cyclosporin group, the increases in the values of serum creatinine and bilirubin at week 6, compared with the respective values at the baseline, were statistically significantly different from those in the placebo group, but all values normalized in the post-treatment period. Cyclosporin can be a safe and very effective treatment in episodes of severe atopic dermatitis, provided that the recommended guidelines for its administration are strictly observed.

Maintenance treatment with cyclosporin in atopic eczema.. Munro-CS; Levell-NJ; Shuster-S; Friedmann-PS. Br-J-Dermatol. 1994 Mar; 130(3): 376-80
We have studied two reducing-dose regimens intended to minimize toxicity of cyclosporin A (CyA) while maintaining its capacity to control atopic eczema following induction of remission. Twenty-four patients with severe chronic atopic eczema were first treated in a double-blind randomized placebo-controlled cross-over study of CyA (5 mg/kg/day). All 19 who completed the study showed the expected highly significant improvements, compared with placebo, in area involved, erythema, excoriation, lichenification, itch and requirement for topical steroid. In 17 of the 19 patients, control was re-established with CyA 5 mg/kg/day, and they were then re-randomized to stepwise reduction at 2-week intervals in either (i) the dose of CyA given daily, or (ii) the frequency with which the 5 mg/kg dose was given. Fifteen patients (seven continuous reducing dose, eight intermittent fixed dose) completed the planned reduction to either 1 mg/kg/day or 5 mg/kg every fifth day. In both groups the response was sustained despite dose reduction, although control was less good at a continuous dose of 1 mg/kg. Intermittent treatment was as good as or better than continuous reducing dosage in this study, and in both groups there was further deterioration after the drug was stopped. The findings suggest that the dose of CyA required to control atopic eczema is less than that required to achieve remission, and that the therapeutic index can be further improved by alternative dosing strategies. This offers a new approach to maintenance treatment of eczema and other chronic refractory dermatoses.