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BOLETIN GTEMA Nº 21, Año 2001

Documento 21 del GTEMA

Editado por Guillermo Repetto, Instituto Nacional de Toxicología, Apdo Postal 863, 41080 Sevilla, Email: repetto@sev.inaltox.es

I N D I C E

1. COSMÉTICOS:


Una Orden de 3 de agosto de 2000 aplaza la fecha a partir de la cual quedan prohibidos en España los experimentos con animales para ingredientes o combinaciones de ingredientes de productos cosméticos, BOE 17 agosto. Se aplaza por segunda vez la fecha a partir de la cual se prohibe la comercialización de productos cosméticos que contengan ingredientes o combinaciones de ingredientes que se hayan experimentado en animales a partir del 30 de junio de 2002. Supone la adaptación de la Directiva 2000/41/CE http: //www.etsimo.uniovi.es/boe/2000/tiffs/08/A29263.tif

2. MEDICAMENTOS:

- Varias empresas farmacéuticas europeas han pedido a la Unión Europea que acelere los actuales procedimientos de aprobación de medicamentos, coincidiendo con los planes para reestructurar la Agencia Europea del Medicamento. Aunque ésta revisa los informes de nuevas aplicaciones en 210 días, se añaden otros 90 debido a la ronda de consulta con los diferentes países antes de la autorización.

- La 5ª Conferencia Internacional de Armonización (ICH 5) tuvo lugar en San Diego, en noviembre del 2000, celebrando el décimo aniversario de la primera, habiendo acelerado considerablemente la aceptación internacional de medicamentos. En la conferencia se completó el Documento Técnico Común (CTD) para la presentación de solicitudes, cuya versión electrónica se está ahora armonizando. Otros documentos armonizados han sido: Directrices de Buenas Prácticas de Fabricación para ingredientes activos de medicamentos (Q7A), Seguridad en Farmacología (S7), Revisión de la Directriz de estabilidad (Q1A) y Revisión de la Directriz de Toxicocinética y Farmacocinética (S5/M3).

3. DOSIS LETAL MEDIA Y ALTERNATIVAS

- El 31º Joint Meeting de la OCDE en Noviembre de 2000 decidió que debe ser eliminado el ensayo actual de la determinación de la toxicidad agua por vía oral (DL50 según TG 401). Una decisión que en buena medida fue debida al intenso trabajo y presion ejercida durante largos años de negociacion y reuniones de expertos por los miembros de la UE y de la Comision en particular. Sin embargo, aunque la decisión ha sido tomada, la TG 401 aun no ha sido efectivamente cancelada. Antes de hacerse efectiva, se deben finalizar los trabajos de revisión de los tres métodos alternativos existentes, así como un documento guia sobre la utilización de éstos. Cuando esto haya sido hecho, se podrá hacer la propuesta formal de eliminación de la TG 401, que seguirá la ruta normal de aprobación en los diversos estamentos de la OECD y se espera que la adopcion formal de la decision final por parte del Consejo de la OECD tenga lugar en primavera-verano de este año. Adicionalmente, a partir de esa decision final, empezará un periodo llamado de "phasing out", que durara un año, durante el cual será todavia posible usar esa TG 401 al menos hasta el verano del 2002, y que está pensado para permitir a los laboratorios, industrias, gobiernos, etc, familiarizarse y ganar experiencia en el uso de los tres métodos alternativos (420, 423 y 425). Estos ensayos reducen significativamente el número de animales empleados, y en muchos casos, el dolor y estrés asociado a los mismos. http://www.oecd.org/ehs/test.

- El 25 de Enero de 2001 fue aprobada una Directiva de la Comisión Europea que, entre otras muchas cosas, decreta la eliminación del método B.1 (equivalente a la determinación de la DL50 o TG 401) del Anexo V de la Directiva 67/548 que contiene los métodos de test oficiales en la EU para evaluar las propiedades de las sustancias químicas. Cuando sea transpuesta por cada país miembro a su legislación nacional, el test B.1 no podrá ser requerido en la UE. Los ensayos alternativos a la 401 aceptados desde hace tiempo son la TG 420 Método de la Dosis Fijada (corresponde al metodo EU B.1 bis), la TG 423 Método de la Clase Tóxica Aguda (que corresponde al B.1 tris) y la TG 425 Método Arriba y Abajo. Los dos primeros son iniciativas europeas y el tercero americana. Aunque aún no se haya eliminado el B.1, se recomienda emplear las alternativas

- El Comite Coordinador Interagencias para la Validación de Métodos Alternativos de US (ICCVAM) ha publicado en internet el documento en que se revisa la validez del procedimiento arriba y abajo (up and down) para la determinacion de la toxicidad aguda por via oral, que se encuentra disponible en http://iccvam.niehs.nih.gov/udp.htm. Como hemos comentado, fue el tercer procedimiento in vivo alternativo al clasico de la DL50, reduciendo el numero de animales empleados.

4. INVESTIGACIÓN:

- La European Science Foundation publicó en Septiembre del 2000 una serie de recomendaciones sobre el empleo de animales en investigación, incluyendo la necesidad de una aproximación ética en experimentación animal, que la ESF asocia a una política de sustitución, reducción, y refinamiento como camino para ganar conocimiento y progreso para el beneficio de la humanidad, http: //www.esf.org

- La Comisión Europea encargó al exministro español Joan Majó la evaluación de los programas de investigación europeos en el periodo 1995-1999. Sólo el 70% de los científicos estimó que los beneficios habían sobrepasado los costos, y el 66% protestó por el costoso y lento proceso burocrático de petición, que en algunos programas no cubre ni el 20% de las peticiones.

- "Programa Calidad de vida y gestión de los recursos vivos" del V Programa Marco http://www.cordis.lu/life/src/part_docs.htm

5. REMA

Desde la constitución de la Red Española de Métodos Alternativos (REMA), la Comisión Coordinadora de la misma ha celebrado varias reuniones en las cuales se han ido incorporando nuevos miembros y se han perfilado las estrategias futuras de actuación. En el congreso FESBE3, de las Sociedades de Biología Experimental, celebrado en Alicante del 25-28 de octubre de 2000, se realizó una sesión de presentación de la misma. El moderador, Dr. Vilanova, explicó las actividades del GTEMA y el proceso de constitución de REMA. A continuación, las Dras Gómez Lechón y Castaño expusieron el siguiente paso legal con el establecimiento de una fundación.

6. GTEMA

Entre las actividades del GTEMA- Grupo de Trabajo Especializado en Métodos Alternativos destacamos:
- El GTEMA ha creado un área virtual de trabajo sobre métodos alternativos en FARMATOXI, Red Temática internacional o Comunidad Virtual de Usuarios (CVU) de Farmacología y Toxicología, que estará abierta a todos los científicos interesados. La comunidad virtual facilita herramientas para trabajo corporativo, como la BSCW, que permite la creación de zonas en donde se puede instaurar un trabajo compartido con otros usuarios a través de la Red y con la máxima garantía de protección de la información. Para la inscripción o información complementaria, la página web de FARMATOXI se encuentra en http://farmatoxi.rediris.es

- La red electrónica [3ERRES]- Alternativas a la Experimentación Animal creada en 1996 por el GTEMA- Grupo de Trabajo Especializado en Métodos Alternativos ha migrado en este año a los servidores de RedIRIS, lo que ha supuesto un aumento importante en la participación en la misma, con 350 suscriptores de 14 países Http: //www.rediris.es/list/info/3erres.html. El GTEMA ofrece a cualquier persona interesada ser incluida en la misma, simplemente indicándoselo al coordinador.

- Está siendo muy consultado el Inventario de Instituciones y Científicos Españoles Interesados en Métodos Alternativos, que fue íntegramente incluido en la página de internet del GTEMA en http://tox.umh.es/aet/Grupos/gtema/GTEMA9.html. El informe preparado por Guillermo Repetto, Ana del Peso, Manuel Salguero y Manuel Repetto para la Comisión Europea, Centro Europeo para la Validación de Métodos Alternativos (ECVAM) fue publicado en la Revista de Toxicología 16: 50-127 (1999). Se ha utilizó una aproximación integrada para evaluar el uso de métodos alternativos a la experimentación animal por los investigadores españoles, que incluyó el número de artículos científicos publicados, las ayudas de investigación concedidas, el número de animales utilizados, la legislación, y entrevistas y encuestas a los investigadores. Se ha identificando un sustancial número de grupos (98), siendo 75 muy competitivos, con más de 339 científicos implicados, de los cuales se incluyen sus datos concretos.

- ICLAS: Gracias al acuerdo con el Dr Steven P. Pakes, Presidente del International Council for Laboratory Animal Science, se trasmitirán a traves de 3ERRES los Boletines de ICLAS que puedan ser de interés para los suscriptores de la mismo. URL: http://www.iclas.org

7. OCDE

- Disruptores endocrinos: La Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico ha comenzado un estudio de validación de tres métodos empleados para la determinación de la capacidad disruptora endocrina. Se han seleccionado 18 sustancias que se evaluarán en 20 laboratorios usando los métodos de Hershberger, uterotrófico y el OCDE TG 407. El estudio debe finalizar en el 2002.

- Absorción dérmica: En la 12ª Reunión del Grupo de Trabajo de Coordinadores Nacionales de los Programas de Directrices de Ensayo se aprobó por unanimidad finalizar un Documento Guía y las dos propuestas de protocolos, uno in vivo (TG 427) y otro in vitro (TG 428) para evaluar la absorción dérmica. Tras conseguir superar los obstáculos de un país, se están revisando por los expertos.

8. ECVAM

- El Comité Científico Asesor del Centro Europeo de Validación de Métodos Biomedicos de Ensayo (ECVAM) ha aprobado la utilidad del modelo de piel humana Epiderm para distinguir entre compuestos corrosivos y no corrosivos de acuerdo con la UE y la OCDE. http: //altweb.jhsph.edu/ ECVAM Workshop

- Así mismo ha considerado que el ensayo del nódulo linfático local (LLNA) está científicamente validado y debiera usarse para la evaluación de la capacidad de sensibilización dérmica en lugar del ensayo en cobayo, que es más doloroso y estresante, además de emplear más animales.

9. USA

- El Comité de Coordinación Interagencias sobre la Validación de Métodos Alternativos (ICCVAM) se ha convertido en una institución permanente gracias a su Acta de Autorización. ICCVAM fue creado en 1997 como un consorcio de 14 agencias y programas federales. Es responsable de conducir nuevos métodos toxicológicos de ensayo desde su desarrollo, validación y aceptación reguladora. Apoya métodos alternativos más predictivos y más humanos. Sus tres objetivos fundamentales son: 1) reducir duplicaciones en los costosos programas de validación de métodos; 2) reducir el numero de animales empleados en investigación y estudios reguladores; 3) acelerar la aprobación de nuevos métodos más exactos que los ensayos tradicionales con animales.

- La decisión de los Institutos Nacionales de Salud de no conceder ayudas de investigación a instituciones que continúen produciendo anticuerpos monoclonales por el método ascítico está teniendo gran impacto en la comunidad científica norteamericana.

- Se ha aprobado un Acta de Mejora del Mantenimiento de los chimpancés (CHIMP Act), que no exige santuarios en protocolos de proyectos de financiación federal.

- Ratas, ratones, y pájaros deberán esperar otro año más para ser considerados "animales" en las regulaciones del Departamento de Agricultura. Aunque se había llegado a un acuerdo para su inclusión, las presiones de última hora aduciendo el incremento del coste de los estudios, hicieron que el Congreso bloqueara la implementación del acuerdo en el año fiscal 2001. Curiosamente el Acta de Bienestar Animal (AWA), que establece los requerimientos de protección, incluía a ratas y ratones salvajes, pero no a los de laboratorio, que suponen más del 95 % de los empleados en investigación.

- El Departamento de Agricultura está considerando modificar el sistema empleado para clasificar el dolor y sufrimiento de los animales empleados en investigación, enseñanza o ensayo. Muchos de los términos empleados, como bienestar, dolor o sufrimiento no se encuentran adecuadamente definidos.

- El Programa Nacional de Toxicología acaba de publicar el estudio de seguridad de dos años en roedores número 500, correspondiente al naftaleno http://www.niehs.nih.gov/oc/news/ntp500.htm

10. VARIOS

- La Declaración de Helsinki revisada. La 52ª Asamblea General de la Asociación Médica Mundial aprobó el 7 de octubre de 2000 por unanimidad la 5ª revisión desde que fueron adoptados por primera vez en 1964 los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. En la línea de la propuesta efectuada en el 3 Congreso Mundial de Métodos Alternativos, ya no se exigen siempre ensayos con animales antes que en humanos. En concreto, el Artículo 11 queda redactado así: "La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados, y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. http://www.wma.net/s/policy/17-c_s.html

- El Dr. Björn Ekwall falleció el 19 de agosto tras varios meses sufriendo una penosa enfermedad. Su prestigio internacional era reconocido en las áreas de Toxicologia Clínica y Toxicología in vitro. Fue el impulsor de la teoría de la toxicidad basal para explicar el modo por el que provocan toxicidad aguda de la mayoría de los compuestos. Dedicó los últimos años al programa multicentrico de evaluación de la citotoxicidad in vitro (MEIC), cuyos resultados confirmaron plenamente sus hipótesis. http://www.ctlu.se/CTLU_HOME.html

- Suero Bovino Fetal. En diversas actividades científicas, y particularmente en el cultivo de células y tejidos se emplea suero fetal bovino (FBS). La obtención de FBS representa un problema ético y contraviene el bienestar animal. El FBS se obtiene de fetos de bovinos, que se encuentran durante el proceso de sacrificio de la madre-vaca en el matadero. El FBS se obtiene por punción del corazón latiendo sin ninguna forma de anestesia. Este es un problema ético porque los fetos pueden sentir dolor, y en los adultos una punción en el corazón es muy dolorosa sin anestesia. Adicionalmente, hay datos científicos que demuestran que los fetos y neonatos de mamíferos son más sensibles al dolor que los adultos, porque ciertos sistemas represores que funcionan en adultos aun no están desarrollados en fetos y neonatos. Además, los sistemas neurológicos de la concienciación del dolor funcionan antes que los sistemas neurológicos que están ocupadas en la reacción; es decir, puede sentir dolor un feto sin producirse alguna reacción visible, como movimientos. Estos resultados se publicarán en Alternatives To Laboratory Animals (ATLA), y puede encontrarse más información en: http://prex.las.vet.uu.nl/nca en apartado <Documents>. Carlo Jochems, Wageningen University, The Netherlands, Email: cjochems@user.diva.nl

- Creación de FARMATOXI- Comunidad Virtual de Farmacología y Toxicología. FARMATOXI pretende facilitar el contacto y el trabajo en grupo entre los interesados en el estudio de la cinética y los efectos beneficiosos y adversos de los agentes químicos y físicos (medicamentos, contaminantes, radiaciones, etc.) sobre los seres vivos. Para este fin los usuarios disponen gratuitamente de una serie de herramientas que permiten superar las barreras espaciales y temporales, y potenciar una colaboración eficiente entre administraciones, instituciones, sociedades científicas, centros de investigación y empresas. Entre estos recursos cabe citar la disponibilidad de un espacio compartido, de bases de datos actualizadas de los integrantes o de la denominada herramienta de trabajo en grupo vía WEB (BSCW). Además es posible la realización de reuniones virtuales como las de texto conferencia vía WEB (chat), la creación de tablones de anuncios, la edición de revistas electrónicas, la coordinación mediante listas de distribución o la organización de congresos virtuales. http://farmatoxi.rediris.es

11. INFORMES DE REUNIONES

- Difusión de los métodos alternativos en Iberoamérica. Continuando con la difusión de métodos alternativos iniciado hace dos años en Cuba, M. Pilar Vinardell, profesora del departamento de Fisiologia-División IV, de la Universidad de Barcelona ha realizado una estancia de dos semanas en la Universidad de Concepción (Chile). Invitada por el Profesor Carlos Barrios, profesor de Toxicología en la Facultad de Farmacia, dentro del programa de Cooperación Interuniversitaria de la Agencia Española de Cooperación Internacional. Durante la estancia en la Facultad de Farmacia se realizó un curso de postgrado teórico-práctico sobre alternativas al uso de animales de experimentación en estudios de Toxicología, al cual asistieron diez alumnos y a los que se introdujo en el tema de los métodos alternativos, basados en el principio de las 3Rs. Durante el curso, además de la puesta a punto y realización de diferentes técnicas, se les mostró las principales fuentes de información para la búsqueda de métodos alternativos y se les explicó lo que se está realizando en este campo, con especial hincapié en las actividades realizadas por GTEMA. Así mismo se realizó una entrevista de divulgación para la televisión de Concepción, e intervino en la sesión inaugural del curso que se realiza en la facultad de Farmacia para el adulto mayor. Dra. Mª Pilar Vinardel

- First European Workshop of National Platforms on Alternative Methods (ECOPA): Impact of platforms on reduction, replacement and refinement in the EU, 14-15 oct 2000, Vrije Universiteit Brussel, Bélgica, con la finalidad de diseñar el mejor modelo de interacción entre las entidades promotoras de alternativas en Europa.

- Invitox-2000: del 25 al 28 de octubre se celebró con gran éxito en Pueblo Acantilado el 11 Workshop de la Sociedad Europea de Toxicología in Vitro. La participación española fue muy importante llegando al 20 % del total. Las principales áreas desarroladas en el mismo incluyeron las aplicaciones de la genómica y proteómica en toxicología, los estudios de expresión génica, las aplicaciones de la bioinformática, los estudios integrados, la detección de disruptores endocrinos, los efectos crónicos, etc

12. REDUCCION Y REFINAMIENTO

- Ha sido publicado el libro "The Use of Animals in Higher Education: Problems, Alternatives and Recommendations", de Jonathan Balcombe, ,2000, que también está disponible en internet en http://www.hsus.org/programs/research/monograph.html

- La influencia de las 3Erres en la experimentación animal, por Jon Richmond, Scandinavian Journal of Laboratory Animal Science (Vol. 27, No. 2, 2000) y http://biomedicum.ut.ee/sjlas/index.html

- "Annotated Database on Refinement of Housing and Handling Conditions and Environmental Enrichment for Laboratory Animals." Animal Welfare Institute (AWI) Part I, pequeños animales: http://www.awionline.org/lab_animals/biblio/refine.htm., y Part II, animales mayores: http://www.awionline.org/lab_animals/biblio/lbfarm.htm

- "Environmental Enrichment for Primates," http://www.awionline.org/lab_animals/biblio/enrich.htm.

- NIH video de entrenamiento de trabajo seguro con primates no humanos http://grants.nih.gov/grants/olaw/PrimateVideo.cfm

- "Humane Endpoints in Animal Experiments for Biomedical Research" http://www.lal.org.uk/endpoint.htm

- "Virtual Learning: A Next Step for the Laboratory Animal Field". http://www.lawte.org/

- Los cerdos como animales de laboratorio http://www.nal.usda.gov/awic/pubs/swine/swine.htm

- Online learning forum (AALAS Campus) http://www.aalas.org

- Tech Talk es la publicacion con la mayor circulacion entre los profesionales en Animales de Experimentacion de la AALAS (American Association of Laboratory Animal Science). La revista es circulada a aproximadamente 10,000 miembros. A partir de ahora su traducción al español "Habla Tecnica" está disponible para los asociados hispanohablantes http://www.aalas.org

- Más información en la página del GTEMA en el apartado de alternativas, una serie de enlaces relativos a reducción y refinamiento en experimentación animal, además de legislación en http://tox.umh.es/aet/gtema/

13. INTERNET

14. AGENDA

- Curso 'Criopreservación de gametos y embriones de ratón', segunda edición, 26-28 de febrero 2001, CIEMAT, Madrid, http://www.secal.es

- Drug Information Agency Annual Auromeeting 2001,"A Pharmaceutical Odyssey", Palacio de Congresos de Barcelona, 6-9 de Marzo del 2001, http://www.diahome.org

- PBK Modelling in Human Health Chemical Risk Assessment, 7 marzo, Sheffield, UK, bts@resources.demon.co.uk

- Drug Information Association Annual Euromeeting 2001, A pharmaceutical Odyssey, 6-9 de marzo, Barcelona, http://www.diahome.org

- Advances in in-vitro pre-clinical screening, 14-15 de marzo, Ginebra, http://www.visioninbusiness.com

- VI Congreso Internacional de Ciencias Farmacéuticas, 26-28 de marzo, de 2001, Barcelona, http://www.inter-meetings.com/ciencias-farmaceuticas

- V Conferencia Nacional sobre Disruptores Endocrinos, Ministerio de Sanidad, Madrid, SESA, 3 de Abril de 2001, Fax: 913601341 evalcarce@msc.es

- The Use of Genomics and Proteomics In In Vitro Toxicology, A Teaching Workshop Co-organised by IVTS and ESTIV, 10-11 Abril 2001, University of Nottingham, UK: jeff.fry@nottingham.ac.uk

- IVTIP (In Vitro Testing Industrial Platform), Parque Tecnologico de Barcelona, 26 y 27 de abril del 2001, sólo para industrias, http://ivtip.org

- SETAC Europe 11th Annual Meeting, Madrid 6 - 10 Mayo 2001. From basic science to decision-making "The Environmental Odyssey". Info: setac@ping.be, http://www.setac.org/madrid.html

- TestSmart--Pharmaceuticals: An Efficient and Humane Approach to Predictors of Potential Toxic Effects of Drugs, 7-9 Mayo, 2001, Baltimore, Maryland, http://altweb.jhsph.edu/science/meetings/testsmart/pharmaceutical/program.htm

- International Course on Laboratory Animal Science in Utrecht, Holanda, 14-25 Mayo, 2001, L.F.M. van Zutphen pkd@las.vet.uu.nl

- Reunión de Toxicología Ambiental, 22 de mayo, Centro de Ciencias Medioambientales, CSIC, Madrid, 91-7452500 ext-219, epena@ccma.csic.es

- 2nd International Joint Meeting"In vitro models and toxicity mechanisms " Verona, Italia, 30 Mayo- 1 Junio, 2001, Info: gdn9073@glaxowellcome.co.uk

- British Toxicology Society Annual Congress, 10-13 Junio, Keele University, UK http://www.thebts.org/

- Congress on In Vitro Biology, 16-20 Junio, St. Louis, MO, http://www.sivb.org

- INA-8, International Neurotoxicology Association, 17-22 Junio, Estoril, Portugal, http://correio.ff.ul.pt/~ina-8/information.htm

- International Symposium on Regulatory Testing and Animal Welfare, (ICLAS+CCAC), 21-23 Junio 2001, Québec City, Canada http://www.crchul.ulaval.ca/ICLAS2001.

- 9th International Congress of Toxicology, ICT IX, 8-13 Julio, Brisbane, Australia http://www.uq.edu.au/ICT9

- Organic Soil Contaminants 2001 Conference, Copenhagen, Dinamarca, 2 - 5 Septiembre http://www.setaceu.org/copenhagen.html

- Environmental Health Risk 2001, 10 - 12 Septiembre 2001, Cardiff, Wales, UK, http://www.wessex.ac.uk/conferences/2001/envh01/

- Eurotox 2001, 39th Congress of the European Societies of Toxicology, 13-16 Sept 2001, Estambul, Turkia, http://www.eurotox2001.org

- XIV Congreso Español de Toxicología, Murcia, 26-29 septiembre 2001, Info: http://www.um.es/grupos/grupo-toxicologia/congreso.html, ajgf@fcu.um.es

- 43 Meeting European Tissue Culture Society, Granada 30 sept-3 oct, 2001, http://www.san.gva.es/centros/lafe/ETCS/ETCS_ESP-granada-2001-00.html

- Primer Taller sobre Métodos Alternativos en América Latina y el Caribe, Alternativas 2001, Santiago de Cuba, 4-5 diciembre 2001, uperez@toxi.scu.sld.cu

- 4th International Conference on Molluscan Shellfish Safety", Santiago de Compostela, 4 al 8 de junio de 2002 http://www.atlanticocongresos.com/moluscos/index.html

- Fourth World congress on Alternatives and Animal Use in the Life Sciences, 4-8 Ago 2002, Boston, USA, Info: dpease@hsus.org, http://www.worldcongress.net/

15. BOLETINES ANTERIORES

Los boletines previos están disponibles en la página del GTEMA (http://tox.umh.es/aet/gtema/) en el apartado documentos.

© GTEMA- AET

Boletín del GTEMA- Grupo de Trabajo Especializado en Métodos Alternativos, editado por Guillermo Repetto, Instituto Nacional de Toxicología de Sevilla, Email: repetto@sev.inaltox.es.