Manifestaciones cutáneas de las enfermedades del tejido conectivo

El termino de enfermedades del colágeno se utiliza para describir un grupo de enfermedades sistémicas con marcada afectación cutánea y músculo-esquelética y que en su patogenia se encuentran alteraciones inmunes. En estas enfermedades se incluyen el lupus eritematoso, la dermatomiositis y la esclerodermia.

La capacidad del sistema inmune para distinguir lo propio de lo no propio es básico para generar las reacciones de inmunidad que confieren protección frente a los patógenos así como para mantener la tolerancia a los autoantigenos. Una alteración en el balance de estas dos situaciones, es decir una ausencia de respuesta frente a patógenos (inmunodeficiencia) o una respuesta excesiva o no controlada a antígenos (alergia o autoinmunidad) pueden dar lugar a diversas manifestaciones patológicas. El establecimiento de la autotolerancia representa un elemento esencial para evitar la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. La supresión tímica de las células T autoreactivas es el mecanismo primario que da lugar a la autotolerancia. Sin embargo esta selección de células T autoreactivas no es completamente eficaz y en personas normales existen células T autoreactivas. Sin embargo, las enfermedades autoinmunes no son muy frecuentes (aunque pueden llegar a representar un 15% de las patologias en relación a la definición de las mismas). La tolerancia inmunológica se mantiene por varios mecanismos que incluyen la anergia, la ignorancia inmunológica y por mecanismos activos regulados por las células T reguladoras (Treg). A pesar de estos mecanismos se dan situaciones en que el sistema inmune se dirige contra constituyentes propios del organismo, dando lugar a las enfermedades autoinmunes.

A diferencia de enfermedades autoinmunes órgano-específicas, como el pénfigo o la diabetes mellitus insulinodependiente, las enfermedades del tejido conectivo, son un grupo de enfermedades autoinmunes sistémicas que afectan a numerosos órganos y tejidos.  En estas enfermedades existe una falta de control de las células T y B autoreactivas, dando lugar a la producción de autoanticuerpos dirigidos contra autoantígenos que en su mayoría son de origen nuclear. El origen exacto de esta pérdida de tolerancia no está bien entendido e incluye factores intrínsecos y extrínsecos (predisposición genética, factores ambientales y hormonales) con un posible papel de mecanismos como mimetismo molecular entre un autoantigeno y un antígeno externo.  La activación no controlada de las células T y B también puede ser atribuida a una función deficitaria de las células T reguladoras que controlan la activación periférica de las células.

Lupus eritematoso

El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad inflamatoria crónica de base autoinmune, en la que se detectan autoanticuerpos y alteraciones de la inmunidad celular dirigidos contra componentes tisulares normales -sin especificidad para un órgano determinado-y caracterizada por el desarrollo de una gran variedad de manifestaciones cutáneas y sistémicas. En las formas benignas, la enfermedad puede estar limitada a las manifestaciones cutáneas, mientras que en las formas severas -con o sin manifestaciones cutáneas-, predomina la afectación sistémica. Para considerar que un enfermo de lupus tiene la forma sistémica de la enfermedad debe cumplir al menos 4 de los 11 criterios propuestos por la ARA y resumidos en la tabla III. El pronóstico de la forma sistémica de la enfermedad ha mejorado mucho en los últimos años, con una supervivencia a los 5 años por encima del 90%. Las complicaciones más importantes en estos enfermos tienen un patrón bimodal, cuando se produce un fallecimiento en los 2 primeros años del diagnóstico se debe bien a una infección o a la actividad de la enfermedad, las muertes producidas en fases tardías son frecuentemente debidas a complicaciones cardiovasculares. Video Dr. Ackerman

Lesiones cutáneas del Lupus eritematoso

Las manifestaciones cutáneas en el curso de la enfermedad lúpica son frecuentes y en muchas ocasiones son el motivo de consulta que orienta hacia el diagnostico, algunas lesiones cutáneas se incluyen como criterio diagnostico para clasificar una enfermedad lúpica como sistémica.
Las lesiones cutáneas se clasifican en especificas o inespecíficas en relación a si sus hallazgos clínico-patológicos e inmunopatológicos son propios de la enfermedad lúpica. Las lesiones inespecíficas son aquellas que además de observarse en la enfermedad lúpica pueden observarse en otras entidades. La clasificación de las lesiones cutáneas especificas y no especificas esta resumida en la tabla I.

1. Lupus eritematoso cutáneo crónico: La forma más frecuente de lupus eritematoso cutáneo crónico es la forma discoide o localizada, que consiste en el desarrollo de placas redondas (discoides) u ovales, eritematosas, bien delimitadas, que aparecen en áreas expuestas de la cara y frente, observándose en su superficie la presencia de telangiectasias y escamas finas y adherentes. Es frecuente observar en el centro de la lesión o en lesiones antiguas áreas atróficas, áreas hipopigmentadas y lesiones de queratosis folicular. Cuando existe afectación del cuero cabelludo se produce una alopecia cicatricial. Existen formas en las que predomina la hiperqueratosis denominándose LE hipertrófico o verrucoso. El lupus profundo es otra forma de LE cutáneo crónico  que se caracteriza por la afectación del tejido graso dando lugar a una paniculitis lúpica. El 50% de los pacientes con lupus profundo tienen lesiones cutáneas superficiales asociadas, pero en el otro 50% solo existen lesiones profundas, consistente en nódulos subcutáneos, indurados, localizados frecuentemente en cara y porción proximal de extremidades. Solo un 5% de pacientes con lupus eritematoso cutáneo crónico cumple criterios de lupus sistémico.

2. Lupus eritematoso cutáneo subagudo: El LE cutáneo subagudo es otra forma de lupus cutáneo relativamente frecuente que se observa en pacientes que refieren marcada fotosensibilidad. Es mas frecuente en mujeres y las lesiones clínicas se desarrollan preferentemente en la "V" del escote y áreas expuestas de extremidades. Las lesiones clínicas son similares a las de LE crónico, pero en su evolución no tienen tendencia a dejar cicatriz. Existen dos variedades importantes, la forma anular y la forma psoriasiforme. La forma anular se caracteriza por el desarrollo de placas anulares eritematosa con tendencia a la curación central. La forma psoriasiforme se caracteriza por el desarrollo de placas eritematosas con formación de escamas en su superficie. Un 50% de los pacientes con lupus cutáneo subagudo van a cumplir criterios de lupus sistémico, pero en general estos pacientes van a tener una enfermedad poco grave, con marcada afectación articular y fotosensibilidad, pero sin compromiso vital. Diversas medicaciones están siendo implicaddas en el desarrollo de esta forma de lupus cutáneo, considerándose que desencadenan la enfermedad en pacientes susceptibles de la misma posiblemente por mecanismos de fotosensibilidad.

3. Lupus eritematoso Agudo: La forma de LE aguda es la que con mayor frecuencia se asocia al desarrollo de lupus eritematoso sistémico. Se caracteriza por el desarrollo de rash malar o en alas de mariposa, consistente en placas eritematosas, edematosas, mal delimitadas afectando a ambas mejillas y dorso de nariz, con preservación del pliegue nasolabial y región subnasal. Los pacientes con LE agudo muestran marcada fotosensibilidad y ocasionalmente el debut de la enfermedad se desarrolla con una quemadura solar intensa con desarrollo de ampollas. Un 75% de los pacientes con esta forma de lupus van a cumplir criterios de afectación sistémica. Este rash malar está presente en el 40-50% de pacientes en el momento del diagnóstico del lupus sistémico. Un tercio de pacientes con lupus sistémico tienen una forma de luspus agudo generalizado, con afectación predominante de las manos.

Histología de las lesiones de lupus eritematoso cutáneo

Las lesiones cutáneas de lupus eritematoso especificas se acompañan de cambios histológicos característicos a nivel de todas las estructuras cutáneas incluyendo epidermis, dermis, anejos y tejido subcutáneo. En la epidermis el cambio histológico más llamativo es la presencia de una atrofia epidérmica con vacuolización de la capa basal, que se acompaña de un engrosamiento de la membrana basal. En la unión dermo-epidermica además del engrosamiento se puede observar la existencia de una dermatitis de interfase con presencia de infiltrado inflamatorio de predominio linfocítico que borra la unión dermo-epidérmica, este infiltrado inflamatorio afecta además de la unión dermo-epidermica a los anejos y en dermis suele acompañarse de depósitos variables de mucina. En los anejos además de la existencia del infiltrado inflamatorio es llamativa la existencia de queratosis folicular. Inmunofluorescencia: La IFD de las lesiones cutáneas específicas de lupus eritematoso suele ser positiva mostrando la presencia de depósitos de IgG, IgM y C3 granulares a nivel de la membrana basal. En pacientes con lupus eritematoso sistémico se pueden observar depósitos de inmunoglobulinas en piel aparentemente sana, lo que se conoce como el test de la banda lúpica, que en la actualidad tiene escaso valor diagnóstico.

Valor de las lesiones cutáneas en el diagnóstico de Lupus eritematoso sistémico El diagnostico de lupus eritematoso sistémico se basa en una serie de datos clínicos y analíticos revisados por la ARA (Tabla III), debiéndose cumplir 4 de estos 11 criterios  para clasificar al paciente como afecto de lupus sistémico. Los primeros 4 criterios corresponden a manifestaciones dermatológicas y son el desarrollo de rash malar, rash discoide, fotosensibilidad y ulceras orales. El rash malar (lupus cutáneo agudo) es el primer criterio diagnostico, es característico de la forma sistémica, y si bien es cierto que su presencia hace sospechar la forma sistémica su presencia aislada no es criterio suficiente para catalogar la enfermedad como sistémica. El rash discoide (lupus cutáneo crónico) se ha descrito en el apartado de las lesiones especificas de lupus eritematoso cutáneo y generalmente se observa en pacientes con la enfermedad limitada a la piel pero cerca de un 15% de los pacientes con LES tienen lesiones de discoide. Las úlceras orales  se observan en un 25-45% de pacientes con LES y en un 25% de pacientes con lupus eritematoso crónico discoide,  histológicamente pueden mostrar cambios específicos de LE o ser inespecíficas, debiéndose diferenciar de otras formas de úlceras orales, como aftas, liquen plano, herpes simple etc. La  fotosensibilidad es un termino poco definido que comprende una mala tolerancia al sol bien observada por el paciente o por el médico o por una exacerbación de las manifestaciones cutáneas o sistémicas de la enfermedad tras la exposición solar. En 2012 el grupo colaborativo internacional del lupus eritematoso sistémico hizo una puesta al día el el sistema de clasificación del lupus  sistémico, incluyendo 11 criterios clínicos y 6 criterios inmunológicos, ampliando el espectro de manifestaciones clínicas, especialmente cutáneas y neuropsiquiátricas y con la inclusión de datos analíticos como los niveles bajos de complemento como criterios de inclusión en el diagnóstico.

Lesiones cutáneas inespecíficas

Es importante reconocer las lesiones inespecíficas de cara a realizar el diagnóstico de lupus eritematoso de forma precoz. Estas manifestaciones se relacionan especialmente con el lupus eritematoso sistémico, con las posibles complicaciones que ello comporta. La presentación de una paciente joven con artritis inflamatoria y rash malar en alas de mariposa es infrecuente. El diagnostico se estable con frecuencia con la presentación de signos clínicos no específicos como el desarrollo de fatiga, malestar, úlceras orales, artralgias, fotosensiblidad, rash cutáneo, fenómeno de Raynaud, alopecia difusa, etc.

1. Vasculitis: Es la lesión cutánea inespecífica más frecuente del lupus eritematoso sistémico, observándose entre un 20 y 40% de los casos. La expresión clínica de las lesiones de vasculitis es variable desde lesiones urticariformes, púrpura palpable y úlceras cutáneas. Al igual que otras formas de vasculitis la localización mas frecuente son las extremidades inferiores. La mayoría de las vasculitis observadas en el contexto de un paciente con LES son vasculitis mediadas por el depósito de inmunocomplejos. El estudio histológico de estas lesiones muestra una vasculitis leucocitoclástica.

2. Livedo reticularis: Consiste en la existencia máculas lineales azuladas, siguiendo un patrón vascular, dejando áreas pálidas en su centro que les confieren un patrón en red, que no cambia significativamente con las posturas ni con la temperatura, que se observa frecuentemente en extremidades inferiores y glúteos, que puede acompañarse del desarrollo de nódulos y/o úlceras, y que se ha relacionado con la presencia de anticuerpos anticardiolipina y/o anticoagulante lúpico, pudiéndose observar en otras entidades como el embolismo por colesterol.

3. Fenómeno de Raynaud: Se caracteriza por cambios vasculares que afectan a dedos de manos y pies y  consisten en tres fases, un componente espástico inicial, doloroso, caracterizado por un blanqueamiento asimétrico de los dedos, seguido de la aparición de una coloración cianótica y un eritema tardío que refleja la reperfusión de los dedos. Entre un 2 y un 10% de los pacientes con fenómeno de Raynaud tienen LES, pero alrededor de un 30% de los pacientes con LES presentan fenómeno de Raynaud. El fenómeno de Raynaud es más frecuente en pacientes cuyo estudio serológico muestra positividad para el anticuerpo anti-RNP(característico de la enfermedad mixta del tejido conectivo).

4. Eritromelalgia: Consiste en el desarrollo de brotes paroxísticos de eritema, aumento de la temperatura, sensación de quemazón y dolor intenso afectando a palmas y/o plantas. Suele ser secundario a procesos mieloproliferativos,  como trombocitemia o policitemia vera, pero en ocasiones se observa en pacientes con LES.

5. Alopecia: Los pacientes con lupus pueden además de desarrollar alopecia cicatricial por afectación del folículo por lesiones de lupus discoide, desarrollar alopecia difusa -en general efluvio telógeno- asociada al proceso inflamatorio sistémico.

Formas especiales de lupus eritematoso

1. Lupus tumidus: Este es un subtipo de lupus cutáneo relativamente frecuente que se caracteriza por el desarrollo de lesiones cutáneas en forma de placas eritemato-edematosas, de curso agudo, que aparecen en áreas expuestas (especialmente cara y escote), asociadas a marcada fotosensibilidad y que a diferencia de otras formas de lupus cutáneo no se acompaña de afectación epidermica en forma de atrofia y/o queratosis folicular, curando las lesiones sin dejar cicatriz. El lupus tumidus suele afectar más frecuentemente a varones de mediana edad, tiene un curso benigno despareciendo las lesiones espontáneamente o con tratamiento, presentando frecuentes recidivas en las épocas estivales. Tiene una baja incidencia de afectación sistémica.

2. Lupus Neonatal: Es un síndrome que aparece en recién nacidos consecuencia del paso trasplacentario de anticuerpos maternos al niño, especialmente Anti Ro y La. Se caracteriza por presentar alteraciones cutáneas, hematológicas y viscerales. Las lesiones cutáneas son transitorias, se exacerban con la exposición solar y son similares a las observadas en en lupus eritematoso subagudo consistiendo en máculas eritematosas, anulares y poli cíclicas que con frecuencia afectan a la región periorbitaria. La lesión sistémica más importante es el desarrollo de bloqueo aurículo-ventricular que se observa en un 5% de hijos de madres anti-Ro positivas y que suele ser irreversible requiriendo la implantación de un marcapasos en el 60-70% de los casos y teniendo una mortalidad que se ha descrito de hasta el 30% de casos.

3. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos: Es un síndrome caracterizado por el desarrollo de trombosis venosas profundas, trombosis arteriales, tombocitopenia y abortos de repetición asociado a la presencia de anticuerpos anticardiolipina,  anticoagulante lúpico o anticuerpos anti β₂-glicoproteina I. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos puede ser primario (>50% casos) o secundario según esté asociado a otras enfermedades del tejido conectivo, siendo la más frecuente el lupus eritematoso sistémico (entre el 20 y el 35% de pacientes con lupus sistémico desarrollaran un síndrome de anticuerpos antifosfolipídico secundario). Existe una variante -Síndrome antifosfolípidico catastrófico-  que da lugar a una microangiopatía trombótica diseminada y fallo multiorgánico. Las lesiones cutáneas  observadas en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos incluyen el desarrollo de úlceras cutáneas, livedo reticularis, vasculitis livedoide y tromboflebitis superficial. El estudio histológico de las lesiones cutáneas muestra la presencia de una trombosis no inflamatoria de los vasos dérmicos. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden detectarse analíticamente de 3 maneras: 1) anticuerpos anticardiolipina, 2)Anticoagulante lúpico en plasma en dos o más ocasiones y 3) anticuerpos anti  β₂-glicoproteina I, presentes en más de 2 ocasiones.; la medición de los anticuerpos anticardiolipina es el test más sensible para detectar su presencia, pero pueden ser positivos en otras enfermedades autoinmunes, infecciones e incluso en la población normal.

4. Lesiones ampollas y lupus ampolloso: Los pacientes con lupus pueden desarrollar ampollas cutáneas o mucosa de diversa etiología: El desarrollo de ampollas puede observarse en el curso de un lupus cutáneo crónico o subagudo en el que exista una marcada afectación vacuolar de la capa basal que de lugar a la separación dermo-epidermica, pudiéndose observar también tras una exposición solar intensa especialmente en pacientes con anticuerpos Anti-Ro. También puede observarse en pacientes con LES el desarrollo de una enfermedad ampollosa autoinmune asociada a la presencia de anticuerpos circulantes contra antígenos de 290 y 145 kD, similares a los observados en la epidermolisis ampollosa adquirida, que son constituyentes del colágeno VII, localizados en la sublámina densa y que asocia el desarrollo de ampollas subepidérmicas. Raramente los pacientes con lupus eritematoso pueden asociar otra enfermedad ampollosa autoinmune o de otra etiología.

Estudios serológicos en el lupus eritematoso

Los pacientes con lupus eritematoso presentan en suero diversos autoanticuerpos dirigidos contra diversos antígenos  nucleares incluyendo DNA, RNA y otras proteínas, algunos de estos anticuerpos pueden observarse en varias enfermedades del colágeno mientras que otros  son específicos de la forma sistémica de la enfermedad o se asocian con alguna de las variantes. Los anticuerpos antinucleares presentes en el lupus están resumidos en la tabla IV. 

Anticuerpos antinucleares: Los anticuerpos antinucleares son resultado de una reacción de autoinmunidad que aparece en sujetos genéticamente predispuestos, son inmunoglobulinas (predominantemente IgG) dirigidas contra moléculas nucleares bien de DNA, RNA o proteínas nucleares, nucleolares y/o citoplásmicas. Los anticuerpos antinucleares se detectan mediante una técnica de inmunofluorescencia indirecta  utilizando como sustrato cortes congelados de hígado de rata, esta técnica puede presentar 4 patrones: 1)Patrón  homogéneo o difuso: se observa en pacientes con anticuerpos antihistonas y anti DNA, no es especifico de LES y se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes, 2) Patrón periférico: es muy específico de LES y detecta anticuerpos anti-dsDNA, 3)patrón moteado: traduce la existencia de anticuerpos frente a diferentes proteínas no histonas extraíbles del núcleo (ENA: Ro, La y U₁RNP) 4) patrón nucleolar: solo se tiñen los nucleolos de las células e indica la presencia de anticuerpos contra el ARN nucleolar, siendo su incidencia muy baja en el LE, observándose en pacientes con esclerodermia. Si bien la positividad de los ANA es criterio diagnóstico de LES (están presentes en el 98-100% de pacientes), se considera un marcador de enfermedad autoinmune no específica de LES ya que también pueden encontrarse en otras enfermedades del tejido conectivo tales como  Enfermedad mixta del tejido conectivo (95-100% casos), Esclerodermia sistémica (70-96%), Síndrome de Sjogren (70-90%), Polimiositis (70-80%), artritis reumatoide (30-60%) e incluso un 5-10% de la población normal presenta ANA, si bien a títulos bajos y generalmente de clase IgM.

Anticuerpos Anti-DNA: Son anticuerpos dirigidos contra la cadena de DNA pueden ser de 3 tipos dirigidos contra DNA de cadena única (DNAss), también denominado DNA desnaturalizado; dirigidos contra DNA de doble cadena (DNA-ds), también llamado DNA nativo, y dirigidos contra determinantes del DNA  presentes tanto en el DNA-ss o DNA-ds. Los anticuerpos anti DNA están presentes en el 40-70% de pacientes con LES, siendo infrecuente en otras enfermedades autoinmunes. Si los niveles son elevados suele ser específico de lupus sistémicos y a niveles muy elevados suele correlacionarse con la actividad clínica y sugerir la existencia de una enfermedad renal subyacente.

Anticuerpos anti-ENA: Los anticuerpos anti-ENA son un grupo de anticuerpos muy frecuentes en las enfermedades autoinmunes, dirigidos contra antígenos nucleares y citoplásmicos solubles, incluyen varias estructuras antigénicas diferentes -SM, RNP, Ro, La- y aparecen en el 10-40% de los pacientes con LES, detectándose también en otras enfermedades autoinmunes.

• Anticuerpos Anti-SM : se observan en el 20-25% de pacientes con LES y su presencia es muy específica de LES, su presencia se asocia con el desarrollo de nefritis lupica, afectación del sistema nervioso central, pulmonar y pericardio.
• Anticuerpos Anti-RNP : dirigidos contra una proteina nuclear. Estos anticuerpos (especialmente el anti-U ₁ RNP) son muy característicos de la enfermedad mixta del tejido conectivo. Un 20-30% de pacientes con LES presentan estos anticuerpos.
• Anticuerpos Anti-Ro: Los anticuerpos anti-Ro están dirigidos contra ARN citoplásmico y su presencia se relaciona con manifestaciones cutáneas características de lupus cutáneo subagudo con marcada fotosensibilidad y en general con poca afectación sistémica. También es característica su presencia en el lupus neonatal, y síndrome de solapamiento entre lupus cutáneo subagudo y síndrome de Sjogren.

• Anticuerpos Anti La: casi siempre se encuentran asociados a los anticuerpos Anti-Ro y se observan en el síndrome de Sjogren, y en las madres de niños con lupus neonatal, su presencia en el LES al igual que los anti-Ro confiere un buen pronóstico.

Tabla V Tratamiento del lupus eritematoso cutáneo

Estándar Educación del paciente Fotoprotección Corticoides tópicos Antimaláricos Sulfato de cloroquina 250 mg/12-24 h (Es necesario realizar examen oftalmológico antes del inicio del tratamiento y cada 6 meses así como niveles de la enzima  Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa) Hidroxicloroquina mepacrina Tratamiento en casos resitentes Corticoides sistémicos Inmunosupresores Talidomida Sales de oro

Tratamiento del lupus eritematoso cutáneo :
El tratamiento de las lesiones cutáneas de lupus (tabla V) incluye medidas locales, mediante la utilización de fotoprotección y de corticoides tópicos. El tratamiento sistémico se realiza mediante la administración de antimaláricos (sulfato de cloroquina o hidroxicloroquina), siendo preciso realizar controles oftalmológicos periódicos para descartar el desarrollo de retinopatía. La eficacia de los antimaláricos se ve disminuida por el tabaquismo.

Dermatomiositis

La dermatomiositis es una enfermedad inflamatoria, de probable base autoinmune, que se caracteriza por la afectación muscular con afectación predominante de las cinturas musculares pelvianas y escapulares, por el desarrollo de lesiones cutáneas características y por la posible afectación de órganos internos. El término de polimiositis se utiliza en aquellos pacientes en los que no existe afectación cutánea.

La polimiositis y dermatomiositis son clasificadas como una misma enfermedad con un espectro clínico diferente, clasificándose en 6 tipos según las manifestaciones y características clínicas (tabla VI).

La dermatomiositis es relativamente infrecuente, con una incidencia anual de 5-10 casos por millón y año y una prevalencia de 5-8 casos por cada 100.000 habitantes, es más frecuente en mujeres y se puede manifestar en cualquier edad, existiendo dos picos de mayor incidencia uno en la infancia (<10 años) y otro en la edad adulta (45-60 años). El diagnóstico de la dermatomiositis debe establecerse según unos criterios diagnósticos  que son útiles para la realización de estudios y que están resumidos en la tabla VII.

Manifestaciones clínicas: La dermatomiositis/polimiositis tiene una expresión clínica variada que está resumida en la tabla VIII.

Manifestaciones cutáneas

1. Pápulas de Gottron: Se observan en más del 80% de pacientes con dermatomiositis y se consideran patognomónicas de la enfermedad. Consisten en pápulas y placas violáceas localizadas en la cara dorsal de las articulaciones interfalángicas y metacarpofalángicas.  Se considera el signo de Gottron la presencia de un eritema macular violáceo en la misma localización y que también puede verse localizado alrededor de otras articulaciones incluyendo codos, rodillas, tobillos.

2. Rash heliotropo :Se observa hasta en el 60% de los pacientes consiste en el desarrollo de áreas de poiquilodermia afectando a párpados y región periorbitaria, con marcada fotosensibilidad, ocasionalmente se asocia con la presencia de marcado edema, especialmente cuando se observa en una dermatomiositis asociada a neoplasia.

3. Poiquilodermia:Constituye un hallazgo clínico cutáneo muy característico de la dermatomiositis. Consiste en el desarrollo de placas cutáneas con áreas hiper e hipopigmentadas, atróficas y con telangiectasias prominentes, con marcada fotodistribución, afectando a la región de la "V" del escote (signo del chal) y base del cuello.

4.  Afectación de la cutícula : La cutícula periungueal  se puede observar engrosada con presencia de telangiectasias que a simple vista o mediante capilaroscopia mediante oftalmoscopio puede demostrar la presencia de pequeños vasos capilares de trayecto tortuoso. También pueden observarse áreas de hemorragia en astilla e infarto.

5. Manos de Mecánico :  consiste en el desarrollo de áreas de hiperqueratosis y fisuración  de las caras laterales y palmares de los dedos de las manos, lo cual produce un aspecto de manos sucias similares a las observadas en los mecánicos.

6. Calcinosis cutis: constituye una complicación tardía que se observa en el 15% de las dermatomiositis de los adultos y en el 60% de dermatomiositis juvenil. Consiste en el deposito de calcio en  el tejido subcutáneo y fascia y puede dar lugar al desarrollo de ulceras cutáneas.

7. Otros hallazgos: Los pacientes con dermatomiositis pueden desarrollar varios tipos de lesiones cutáneas características de la enfermedad pero no patognomónicas que incluyen la presencia de pápulas hiperqueratósicas foliculares de distribución lineal afectando al dorso de manos, vasculitis y fenómeno de Raynaud.

Histología de las lesiones cutáneas: El estudio histológico de las lesiones cutáneas de la dematomiositis muestra cambios similares a los observados en en lupus eritematoso, en las pápulas de Gottron existe una acantosis epidérmica y engrosamiento marcado de la membrana basal que adquiere un aspecto tortuoso con marcada degeneración vacuolar de la membrana basal que en ocasiones puede acompañarse de intensos depósitos de fibrina en la unión dermo-epidérmica. En dermis existe un infiltrado inflamatorio intersticial de predominio linfocítico acompañado de depósitos de mucina y ocasionalmente pueden observarse focos de calcificación.

Afectación sistémica

• Afectación muscular: El desarrollo  de alteraciones clínicas y analíticas de afectación muscular es  un hallazgo frecuente en pacientes con dermatomiositis. Las lesiones cutáneas preceden a la afectación muscular en la mayoría de pacientes con dermatomiositis. La afectación muscular afecta principalmente a los músculos de la cintura escapular y pelviana y generalmente tiene una distribución simétrica. Los pacientes suelen referir debilidad y fatiga así como dificultad o incapacidad para realizar esfuerzos a los que normalmente estaban habituados tales como subir escaleras, levantar los brazos para peinarse o afeitarse, levantarse de una silla, etc. La afectación muscular puede ser progresiva con  desarrollo de dificultad en deglución  y afectación de los músculos respiratorios. La afectación clínica muscular se acompaña de alteraciones analíticas, electromiográficas y patológicas en las biopsias musculares. Analíticamente se pueden observar elevaciones  de enzimas como la CPK, LDH, aldolsa y transaminasas, pero no necesariamente han de estar todas ellas elevadas. La medición de niveles de CPK es probablemente la más útil para determinar la afectación muscular. En pacientes con enzimas normales, la medición de excreción urinaria de creatinina puede reflejar la actividad inflamatoria muscular.

Los estudios electromiograficos son característicos mostrando una innervación nerviosa intacta, lo que es útil para descartar procesos neuropáticos.  Las alteraciones electromiográficas características consisten en la presencia de potenciales miopáticos caracterizados por unidades o potenciales de acción polifásicos de baja amplitud o voltaje y de corta duración bajo activación voluntaria, así como un incremento de la actividad espontánea con fibrilaciones, descargas complejas repetitivas y ondas agudas positivas.

La biopsia muscular debe realizarse de músculos clínicamente afectos y va a mostrar un infiltrado inflamatorio  endomisial compuesto predominantemente por linfocitos que se distribuyen preferentemente en las áreas perivasculares de los septos interfasciculares. Pueden observarse grados variables de necrosis de fibras en la periferia de los haces musculares. Otras técnicas exploratorias útiles en la valoración de la afectación muscular incluye la resonancia magnética nuclear y resonancia magnética espectroscópica con fósforo 31, que pueden ser útiles  en detectar la afectación muscular y que en el futuro puede que sustituyan a la electromiografía y a la biopsia muscular.

• Afectación pulmonar: un 15-30% de pacientes tienen afectación pulmonar en forma de fibrosis intersticial difusa, que se observa especialmente en pacientes con anticuerpos antisintetasa. Los pacientes con dermatomiositis también pueden desarrollar neumonía por aspiración o insuficiencia respiratoria si existe afectación de la musculatura intercostal o diafragmática.

Tabla IX.  Anticuerpos en la Dermatomiositis
Ac Inespecíficos	Ac antinucleares	+ a títulos bajos, en síndromes de solapamiento se observan a títulos >1:160
Ac específicos	Ac anti-sintetasa (Anti Jo, OJ, PL, KU, KS)	Su presencia se asocia al síndrome antisintetasa
	Ac Anti Mi-2	se asocia con el desarrollo de dermatomiositis
	Ac Anti 155/140	Asociado a una alta relación con neoplasia También asociado a dermatomiositis juvenil
	Ac Anti PM/SCL	Asociación PM/esclerodermia, esclerodermia solo
Ac asociados a DM	anti-RNP	Enfermedad mixta del tejido conectivo
	Anti-Ku	Síndrome de solapamiento PM-SCL, SLE, esclerodermia

Estudios serológicos en pacientes con Dermatomiositis

Los pacientes con dermatomiositis muestran positividad para una gran variedad de anticuerpos (Tabla IX). Los anticuerpos encontrados en estos pacientes pueden clasificarse en los asociados a miositis que también se encuntran en otras enfermedades autoinmunes y los específicos de miositis que se encuentran especialmente en este grupo de enfermos. Un 90% de pacientes muestra positividad para  los ANA generalmente a títulos bajos. Un 20% muestran anticuerpos anti -Mi-2, dirigido contra un antígeno nuclear de 240-kD, que muestra una alta especificidad par la dermatomiositis (el 95% de pacientes que lo presentan tienen dermatomiositis). Los pacientes con polimiositis y menos frecuentemente los afectos de dermatomiositis presentan  anticuerpos  contra diferentes tipos de aminoacil-tRNA sintetasas, que constituyen un grupo de enzimas que unen la tRNA a el aminoácido correspondiente (catalizan la formación de aminoacil-tRNA), estos anticuerpos tienen una alta especificidad para el complejo polimiositis/dermatomiositis, el más frecuente es el anti -Jo-1 que se observa en un 20% de pacientes de polimiositis, en un 60-70% de pacientes que tienen además fibrosis pulmonar intersticial y en un pequeño porcentaje (5%) de pacientes con dermatomiositis. La presencia de estos anticuerpos define un síndrome "síndrome antisintetasa", caracterizado por la presencia de enfermedad pulmonar intersticial, disnea, manos de mecánico, artritis, fiebre, fenómeno de Raynaud, síndrome del túnel carpiano, polimiositis y dermatomiositis. Los anticuerpos anti-sintetasa casi nunca se observan en pacientes con dermatomiositis asociada a neoplasia ni en dermatomiositis juvenil. Dentro de los anticuerpos musculo-específicos, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos contra las proteínas de 155/140 KD se han relacionado con una alta incidencia de cáncer y también se han demostrado en los pacientes con dermatomiositis juvenil. Existe un grupo de anticuerpos que se han detectado en enfermos con síndrome de solapamiento entre miositis-esclerodermia que incluyen los anticuerpos anti PM-SCL, anti -Ku y anti RNP.

Subgrupos de Dermatomiositis

1. Dermatomiositis juvenil La dermatomiositis juvenil es una forma de miositis inflamatoria acompañada de lesiones cutáneas que se observa en la población infantil y juvenil (2-15 años). Las lesiones cutáneas así como la afectación muscular son de intensidad variable y semejantes a las de la DMS/PM de la población adulta, pero en general tiene un mejor pronóstico. Las lesiones cutáneas más frecuentes son el desarrollo del rash heliotropo periorbitario y en extremidades, eritema periungueal, lesiones psoriasiformes en cuero cabelludo. Este grupo de pacientes desarrolla calcificaciones y vasculitis  con mayor frecuencia que la población adulta. Las calcificaciones se observan en un 30-70% de los casos y se observan en codos, rodillas nalgas y zonas traumatizadas pudiendo afectar al tejido subcutáneo, muscular, fascia y exosquelético. Las vasculitis pueden afectar a piel, músculo y tubo digestivo donde se expresan clínicamente en forma de abdomen agudo.

2. Dermatomiositis amiopátíca: describe un grupo de pacientes con lesiones cutáneas características de dermatomiositis que tras un período de observación no presentan manifestaciones musculares, clínicas, histológicas o con técnicas de imagen (MRI). Representa alrededor del 10% de pacientes con dermatomiositis, afecta predominantemente a adultos jóvenes. La lesión cutánea más característica es el desarrollo de rash heliotropo periorbitario, los pacientes también suelen tener lesiones cutáneas acrales con pápulas y signo de Gottron así como telangiectasias periungueales. Es frecuente el hallazgo de fotosensibilidad marcada, artralgias y fenómeno de Raynaud. En este grupo de pacientes suele referir manifestaciones sistémicas en forma de mal estado general y cansancio, pero los estudios clínicos descartan la afectación muscular. Alrededor del 50% de los pacientes tienen anticuerpos contra CADM-140 (también denominado anti -MDA-5) lo que ayuda a establecer el diagnóstico.

3. Dermatomiositis asociada a enfermedades del tejido conectivo: Alrededor de un 20% de pacientes con DM/PM  presentan signos de otras enfermedades del tejido conectivo tales como LES, esclerodermia, S. Sjogren, AR, o enfermedad mixta del tejido conectivo, presentando manifestaciones comunes a ambas entidades. Estos pacientes suelen presentar una miositis leve. Serologicamente tienen una mayor tendencia a presentar anticuerpos asociados a la dermatomiositis, pero no especificos, con unos ANA de más de 1:640, anti DNAds, anti ENA( especialmente anti RNP). Los pacientes que presentan el anticuerpo anti PM/SCL engloban un grupo de pacientes que presentan signos clínicos de esclerodermia y dermatomiositis que se han descrito bajo el término de escleromiositis. Son niños que refieren miositis y mialgias, con presencia de dedos escleróticos y fenómenos de Raynaud.

4. Dermatomiositis y neoplasia maligna: Diversos estudios retrospectivos han descrito la asociación entre dermatomiositis y cáncer con una frecuencia que oscila entre un 10 y un 50%, las neoplasias se observan en asociación con la dermatomiositis del adulto pero no el la forma juvenil ni en la polimiositis.  Ciertos tipos de neoplasia como el carcinoma de ovario en las mujeres y gástrico o linfomas en los varones aparecen más frecuentemente en pacientes con dermatomiositis que en la población normal. En pacientes de más de 45 años con DMS deben realizarse estudios clínicos, analíticos y radiológicos para descartar la presencia de una neoplasia.

Tratamiento de la dermatomiositis: La administración sistémica de corticoides es el tratamiento inicial de la dermatomiositis, si la afectación muscular no es muy importante, la administración de dosis bajas (<0,5 mg/kg/d) se relaciona con menos efectos secundarios. En pacientes en que no se controla la enfermedad deben asociarse otros inmunosupresores como el metotrexate y azatioprina, ciclosporina o inmunoglobulinas endovenosas.

Esclerodermia:

La esclerodermia es una enfermedad del tejido conectivo que afecta de forma primaria a la piel y al tejido subcutáneo y que puede afectar a órganos sistémicos como los pulmones, tracto digestivo y corazón y cuyo hallazgo patológico más característico  es el depósito en exceso de colágeno dando lugar a fibrosis en los tejidos afectos.

La esclerodermia se clasifica en formas localizadas con afectación únicamente cutánea y formas sistémicas en las que existe afectación visceral (Tabla X). El término de esclerodermia se aplica tanto a la enfermedad localizada como a la sistémica, si bien también suele utilizarse el término de morfea para las lesiones localizadas y el término de esclerodermia o esclerosis sistémica para las formas sistémicas. Las dos enfermedades difieren tanto en la forma de evolución como en el pronostico. Los cambios cutáneos que presentan son similares en forma de esclerosis cutánea y de atrofia. La relación entre la esclerodermia localizada, o morfea, y la esclerodermia sistémica es semejante a la existente entre el lupus eritematoso cutáneo y el sistémico.
  

Esclerodermia localizada o morfea:Es una enfermedad benigna de curso crónico, caracterizada por la presencia de áreas de piel indurada. La morfea es de causa desconocida. Clínicamente existen 2 formas de morfea, la llamada morfea en placas (localizada y generalizada) y la morfea lineal.

La morfea en placas se caracteriza por el desarrollo de placas eritematosas, que en el centro de la lesión adoptan una coloración blanquecina mientras que en los bordes están rodeadas de un anillo eritemato-violáceo, conocido como anillo lileáceo. A medida que la lesión progresa, la zona blanquecina central se hace más evidente, con áreas de endurecimiento cutáneo, desaparición de los anejos y cambios pigmentarios. Las placas suelen ser redondas u ovaladas de un tamaño entre 2 y 15 cm.

La morfea lineal es una forma de morfea en la cual las lesiones se distribuyen longitudinalmente afectando a una extremidad y suelen asociarse a limitaciones en el movimiento. Existe una forma especial de esclerodermia lineal denominada "esclerodermia en golpe de sable", en la cual las lesiones afectan inicialmente a la región frontoparietal con la aparición de áreas de endurecimiento y contracción cutánea, que pueden asociarse a alopecia cicatricial y atrofia ósea subyacente.

Otra forma rara de morfea es la morfea panesclerótica incapacitante de los niños, en la cual no existe afectación sistémica. Se caracteriza por una marcada esclerosis superficial y profunda que afecta principalmente a tronco y extremidades, con desarrollo de contracturas en flexión, osteoporosis, artralgia y deformidades en garra de las manos.

El estudio histológico de las lesiones de morfea se caracteriza por una atrofia epidérmica y por un engrosamiento dérmico con presencia de una colágena engrosada y densa, con aumento del número de fibroblastos y pérdida de los anejos cutáneos.

Esclerodermia sistémica

La esclerodermia sistémica es una enfermedad del tejido conectivo  en la que existe afectación cutánea y de órganos internos incluyendo el tracto digestivo, pulmones, riñones y corazón. Se desconoce la etiología exacta de la esclerodermia, dado que se asocia a la presencia de autoanticuerpos y alteraciones en la inmunidad humoral y celular, se clasifica dentro de las enfermedades autoinmunes, pero también existe la posibilidad de que sea respuesta a un agente infeccioso o tóxico y así se han descrito cuadros semejantes a la esclerodermia como son el síndrome del aceite tóxico, la enfermedad de Lyme o las reacciones a los implantes cosméticos de silicona. La patofisiología de la esclerodermia no está bien establecida existiendo en su desarrollo factores vasculares, inflamatorios y especialmente el aumento de la síntesis y deposito de colágeno en los tejidos afectos.

En relación a la intensidad de la afectación cutánea y sistémica, se puede dividir en dos grupos, esclerodermia sistémica limitada y difusa.

La forma sistémica limitada tiene una esclerosis cutánea limitada, generalmente acral, afectando a zonas distales de muñecas y tobillos, de curso más lento, con afectación de órganos sistémicos menos evidente y con fenómeno de Raynaud de largo tiempo de evolución (Tabla XI), cuando la forma limitada se acompaña de calcinosis, raynaud, alteraciones en la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias, se conoce con el acrónimo de síndrome de CREST.

La forma difusa se caracteriza por el desarrollo de esclerosis cutánea generalizada por encima de las muñecas, con afectación de órganos internos y fenómeno de Raynaud de poco tiempo de evolución. En estos pacientes la afectación vascular suele ser más importante. 

La esclerodermia sistémica se caracteriza por la existencia de dos marcadores cutáneos presentes en la mayoría de pacientes, el fenómeno de Raynaud y la acroesclerosis. El fenómeno de Raynaud se observa en el 98%  de los pacientes con esclerodermia y en el 70% es el síntoma inicial. Este fenómeno consiste en episodios de isquemia digital que son desencadenados por factores como el frio o las emociones. Típicamente se manifiesta por palidez en los dedos, seguido de cianosis y rubor. La palidez indica el vasoespasmo, la cianosis representa la isquemia debida a la disminución del oxígeno en la sangre venosa y el rubor refleja la hiperemia reactiva tras el retorno del flujo sanguíneo. El fenómeno de Raynaud asociado a esclerodermia sistémica suele acompañarse de cambios capilares en la cutícula ungueal. La acroesclerosis cutánea se manifiesta inicialmente en las manos, que muestran edema y tumefacción de los dedos, mientras que en los pliegues ungueales aparecen lesiones eritematosas, siendo posible observar la existencia de capilares dilatados. Cuando existe afectación de vasos de mayor calibre pueden desarrollarse infartos en el pulpejo de uno o más dedos que darán lugar al desarrollo de cicatrices y áreas atróficas. La fase más avanzada de la enfermedad se caracteriza por una marcada esclerosis que puede acompañarse de destrucción del tejido periungueal y óseo,  y formación de contracturas en flexión. Estos enfermos también pueden presentar afectación facial, los cambios más característicos se observan alrededor de la boca, con aparición de fisuras y arrugas y limitación en la apertura bucal (microstomia). Los pacientes con esclerodermia sistémica pueden desarrollar otros cambios cutáneos no relacionados directamente con la esclerosis que incluirían calcinosis cutánea (nejm 2011), alteraciones pigmentarias y cambios vasculares del tipo livedo reticularis y vasculitis livedoide. La calcinosis suele observarse en los dedos de la mano, es más frecuente en mujeres y en ocasiones sólo es demostrable mediante estudios radiográficos.

Estudios serológicos en pacientes con esclerodermia:

El 90% de los pacientes con esclerodermia sistémica presentan auto-anticuerpos circulantes. Los ANA suelen ser positivos en la mayoría de los pacientes. Existen dos anticuerpos específicos de la esclerodermia que son el anti-centrómero y el anti-Scl-70 (topoisomerasa I). Los anticuerpos anticentrómero se observan en el 99% de los enfermos con  la forma de esclerodermia limitada o síndrome de CREST y su presencia en general confiere un buen pronóstico. El Ac-anti-Scl-70 es altamente específico de la forma difusa de esclerodermia sistémica su positividad se relaciona con el desarrollo de fibrosis pulmonar y mal pronóstico.

El tratamiento de la esclerodermia es difícil, los tratamientos están dirigidos a mejorar la circulación, a reducir las reacciones inmunes involucradas en el desarrollo de la esclerodermia y a reducir la síntesis de colágeno, para lo cual se utilizan vasodilatadores, inmunosupersores y antifibróticos (tabla XII). El tratamiento de la la esclerodermia localizada o morfea incluye la aplicación tópica de corticoides, calcipotriol, administración oral de calcitriol o la exposición a UVA y PUVA.

Tabla XII Tratamiento de la esclerodermia
Localizada	Sistémica
Corticoides tópicos Calcitriol y calcipotrieno UVA y PUVA Metotrexate	Vasodilatador Nifedipina Losartan prostaciclinas y prostaglandinas Bosentan Sildenafilo Inmunosupresor Metotrexate Ciclosporina Antifibrótico D-penicilamina Fototerapia con UVA-1

Enfermedad del tejido conectivo indiferenciada: Hasta un 50% de los pacientes con enfermedad del tejido conectivo no pueden ser diagnosticados con un diagnóstico específico en los primeros 12 meses de seguimiento. En estos casos se utiliza el término de enfermedad del tejido conectivo indiferenciado. Algunos de estos pacientes evolucionan hacia una enfermedad específica en los 5 años siguientes, un pequeño grupo evolucionan de forma satisfactoria desapareciendo las manifestaciones , y la mayoría de pacientes  catalogados como enfermedad indiferenciada presentan un curso benigno con manifestaciones  sintomáticas pero sin tener criterios de una enfermedad específica.

Enfermedad mixta del tejido conectivo: la enfermedad mixta es un síndrome con hallazgos de esclerodermia sistémica, lupus eritematoso sistémico y polimiositis asociado a la presencia de anticuerpos anti U1RNP. Los hallazgos clínicos incluyen una alta frecuencia de síndrome de Raynaud, manos edematosas, esclerodactilia, artritis, polimiositis y enfermedad pulmonar interstiticial. Esta enfermedad suele tener un peor pronóstico que el lupus sistémico, falleciendo los pacientes por hipertensión pulmonar.

Síndromes esclerodermiformes: Comprende un grupo amplio de enfermedades caracterizadas por la esclerosis y endurecimiento cutáneo similar al observado en la esclerodermia sistémica y morfea qu epueden tener causas etiológicas diversas que incluyen el depósito de mucina (escleromixedema), gamapatias monoclonales, eosinofilia, diabetes, enfermedad injerto contra huesped, causas químicas, hereditareas etc. 

Nefropatía nefrogénica: es una enfermedad fibrosante progresiva, que se observa en pacientes con insuficiencia renal terminal  que han sido tratados con hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante renal. La patogénesis de esta enfermedad no está bien establecida, pero diversas observaciones relacionan su desarrollo con la exposición agentes de contraste conteniendo galodinio utilizados en estudios de imagen. El proceso fibrótico afecta a piel tejido subcutáneo, fascia, músculo y también a órganos internos como pulmón y corazón.

Síndrome del aceite tóxico:

Esta es una nueva enfermedad que apareció en España como epidemia en 1981 relacionado con el consumo de aceite denaturalizado con anilinas y comercializado fraudulentamente como aceite de oliva. . Es una enfermedad multisistémica que tiene varias fases de evolución. En la fase aguda (primer mes), la enfermedad se caracteriza por fiebre, rash cutáneo, edema pulmonar no cardiogénico y mialgia. Las manifestación cutánea más frecuente consiste en un eritema difuso con prurito. Histológicamente muestra un edema dérmico difuso, con infiltración dérmica mononuclear, linfocítica y escasos eosinófilos. En las fases más avanzadas de la enfermedad las lesiones

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