Síndromes hereditarios de queratinización y enfermedades ampollosas hereditarias

Las queratinas y sus alteraciones

La función barrera  de la epidermis está conferida por las 4 capas de queratinocitos (basales, estrato espinoso, estrato granuloso y estrato córneo). En condiciones normales los queratinocitos proliferan desde la capa basal donde los queratinocitos son indiferenciados y presentan capacidad de proliferar hacia las capas altas. En la conservación de la forma y propiedades de las células epidérmicas juega un papel fundamental el citoesqueleton y las estructuras de adhesión intercelular y de la unión dermo-epidermica. Las células sujetas a estrés mecánico contienen gran cantidad de filamentos intermedios que les confiere estabilidad y resistencia.

Citoesqueleton

El citoesqueleton está constituido por 3 tipos de fibras clasificadas según su diámetro: los microtubulos, los microfilamentos y los filamentos intermedios. De los 6 tipos de filamentos intermedios, las queratinas son el grupo más grande y suponen 2 grupos que incluyen queratinas ácidas (tipo I) y básicas (tipo II). La expresión de queratinas está muy bien regulada, todas las células epiteliales expresan pares de queratinas constituidas por una queratina del tipo I y otra del tipo II y muchas células epiteliales expresan queratinas adicionales relacionadas con su diferenciación.

Estructura de la epidermis

La epidermis está constituida por diversas capas de células que proliferan a partir de las células basales que en su diferenciación dan lugar a las células del estrato espinoso y granular.

 

 

Representación esquemática del tejido cutáneo y visión detallada de la porción inferior de la epidermis, con ampliación de la red citoplasmática de filamentos intermediarios de queratina unidos a los hemidesmosomas-membrana extracelular (ECM) y a los desmosomas de las uniones intercelulares de los queratinocitos basales. Están señalados los planos de ruptura en las formas distróficas, junturales y simple de epidermolisis bullosa. La configuración molecular en helice  de la K5/14, es la forma más pequeña participando en la formación de los filamentos intermedios de 10nms

Estructura y función de los microfilamentos de queratina constituyentes del citoesqueleton de los queratinocitos.

Las queratinas son marcadores de la diferenciación de la epidermis. Las células basales expresan en par de queratinas K5/K14, a medida que dejan la capa basal pierden la expresión de estas queratinas y pasan a expresar las queratinas K1/K10

 

La expresión de las queratinas y su relación con la diferenciación es muy evidente en la piel y las estructuras cutáneas y es la base para las diferencias fenotípicas que se observan en las diferentes mutaciones de los genes de las queratinas. Las alteraciones en las queratinas se relacionan con la presencia de fragilidad cutánea.

Unión intercelular y adhesión queratinocitica

 

Los queratinocitos basales indiferenciados y capaces de proliferar expresan especialmente las proteínas K5 y K14. A medida que las células basales sufren una diferenciación se produce la síntesis de otras queratinas como las queratinas 1 y 10 (K1/K10) y se produce una reducción de las queratinas K5/K14. Las queratinas 1 y 10 son las queratinas de diferenciación secundaria más importantes y se expresan en la epidermis interfolicular. Cuando una mutación afecta a las queratinas K5/K4, de las células basales, se produce una citolisis de las células basales que es el hallazgo característico de las epidermolisis ampollosa simple. Cuando la mutación afecta a las queratinas K1/K10, suprabasal,  se produce la formación de ampollas a nivel más alto que es el hallazgo característico de la eritrodermia ictiosiforme ampollosa congénita con formación de ampollas en el nacimiento seguido en el tiempo de engrosamiento de la epidermis por una respuesta hiperproliferativa ante la herida de las células basales.

Unión intercelular y unión dermo-epidérmica

En la conservación de las funciones de la epidermis juegan un papel fundamental las  estructuras de unión intercelular siendo representadas por los desmosomas y los hemidesmosomas.

  1.  Los desmosomas son complejos proteicos que unen una célula a otra y a los cuales se une el citoesqueleton de cada célula para mantener la unión y la morfología celular.. Los desmosomas están constituidos por un grupo de proteínas incluyendo la desmoplaquina, placoglobina y las cadherinas a  los que se unen los filamentos intermedios  de queratina del citoesqueleto a la membrana celular  manteniendo la integridad celular.  La interacción entre los desmosomas de una célula está regulada por los niveles de calcio intracelular. La existencia de mutaciones de los genes que codifican las enzimas que afectan a la regulación del calcio dan lugar a una unión intercelular defectuosa observándose en dos entidades: la enfermedad de Haley-Haley y la enfermedad de Darier.

  2. Los hemidesmosomas son estructuras que mantienen unidas  las células basales a la membrana basal y dermis papilar. Los hemidesmosomas son estructuras parecidas a los desmosomas que están involucrados en la unión de la epidermis a la dermis. Contienen dos proteínas de la familia de las plaquinas: la plectina y el BPAG1, que unen los filamentos de queratina a la membrana basal  Los hemidesmosomas interaccionan con los filamentos de anclaje constituidos principalmente por laminina 332 (antes denominada laminina 5), que está codificada por 3 genes diferentes. Las mutaciones en alguno de estos genes produce una fragilidad cutánea a nivel de la lámina lúcida, que es el hallazgo característico de las epidermolisis ampollosas junturales.  La lamina densa interacciona con las fibras de anclaje de la dermis papilar, constituidas mayoritariamente por colágeno VII. Las mutaciones en el gen que codifica esta proteína, dan lugar la una fragilidad cutánea con formación de ampollas en dermis papilar, que es el hallazgo característico de las epidermolisis ampollosas distróficas.

Las uniones Gap y sus alteraciones.

Las uniones gap son los canales  intercelulares que permiten el paso de agua, iones y pequeñas moléculas. Participan en la comunicación rápida entre las células y están presentes en la piel, tejido nervioso corazón y músculo. Cada unión Gap está constituida por las proteínas conexinas, que se unen para formar  un hemicanal denominado conexon que a nivel de la membrana celular se unen con el conexon de la célula vecina para formar los canales intercelulares. Se conocen  un número de enfermedades hereditarias causadas por mutaciones de las proteínas constituyentes de las uniones gap.

 

Localización de las ampollas en la epidermolisis ampollosa

Estructura de la unión dermo-epidermica en la piel normal

En la epidermolisis amollosa simple, la ampolla se forma a nivel de las células basales por alteraciones en las
queratinas K5/K14 constituyentes del citoesqueleton de las células epidermicas
En la epidermolisis ampollosa juntural, la ampolla se forma a nivel de la lámina lucida. La lámina densa permanece en la porción dérmica de la ampolla

En la epidermolisis ampollosa distrófica, la ampolla se forma por debajo de la lámina densa, a nivel de las porciones altas de la dermis,

Epidermolisis ampollosa (EB)

Las epidermolisis ampollosa hereditarias son un grupo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de ampollas tras pequeños traumatismos, por la fricción o el rascado de la piel.

Existen 4 grupos de EB simple, juntural distrofica y el síndrome de Kindler. 

La epidermolisis ampollosa simple incluye  todos los tipos caracterizados por formación de ampollas dentro de la epidermis. La epidermolisis ampollosa juntural incluye aquellos subtipos en los que la ampollsa se desarrolla dentro de la unión dermo-epidermica, concretamente a nivel de la lámina lúcida. Las epidermolisis ampollosa distrófica inluyue los tipos de epidermolisis ampollosa en los que la ampolla se desarrolla en la porción más alta de la dermis (justo por debajo de la lámina densa) y el síndrome de Kindler comprende una entidad caracterizada por un fenotipo clinico, -especialmente fotosensibilidad- y por el desarrollo de ampollosas que pueden aparecer en múltiples niveles por encima y/o por debajo de la unión dermo-epidermica.

 

Para el estudio de las epidermolisis ampollosas  el primer paso es identificar el nivel en que se produce la separación. Esta determinación puede realizarse por estudios de inmunofluorescencia mediante el mapeo antigénico y/o estudios de microscopia electronica. La utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra componentes de la membrana basal y de antigenos epidermicos nos permite clasificar las diferentes formas de epidermoslis ampollosa y permiten realizar una valoración semicuantitativa de las proteinas y estructuras alteradas en las diferentes formas de epidermolisis ampollosas

 Para ello deben utilizarse anticuerpos dirigidos contra el antígeno del penfigoide ampolloso, laminina 1, colágeno tipo IV y queratina 14 para determinar el nivel de producción de la ampolla (intraepidermica, intra lámina lúcida  o sublámina densa). Asimismo pueden utilizarse anticuerpos dirigidos contra proteínas de la unión dermo-epidérmica para valorar la existencia de alteraciones en su expresión o distribución.

Una vez se ha determinado el nivel de separación  y se han estudiado el perfil antigénico de la epidermolisis, es recomendable realizar un análisis mutacional que nos permitira realizar una clasificación  más precisa asi como realizar un consejo genético  a los familiares afectos.

 

El estudio  y clasificación de las epidermolisis ampollosas debe seguir un protocolo que incluye 1-clasificación dentro de los 4 grupos de epidermolisis (intraepidermica, juntural, distrofica o mixta (síndrome de Kindler), 2-Hallazgos fenotípicos de presentación especialmente referidos a la distribución (localizada o generalizada) severidad de la afectación cutánea o extracutánea. Todos los pacientes deben poder ser clasificados en base al mecanismo de transmisión y si es posible la identificación del gen  involucrado y como último método diagnóstico el análisis mutacional.

 

Grupos de epidermolisis bullosa
Tipo EB simple EB juntural EB Distrofica EB mixta (kindler
Nivel de separación Intraepidermica Lámina lúcida Dermica mixta
Proteína anómala Keratina 5/14 Laminina 332 Colageno VII Kindlina-1
Subtipos más importantes

EBS localizada

EBS generalizada

EB Generalizada

 

Generalizada

Generalizada severa

 

 

 

 

herencia mayoría AD AR AR formas AD AR

la identificación de las mutaciones relacionadas con cada forma de epidermolisis bullosa ha permitido el desarrollo de test prenatales basados en el análisis del DNA para ser realizados en familias con riesgo de recurrencias de epidermolisis bullosa. Estos tests pueden ser realizados a partir de muestras de vellosidades coriónicas a partir de la 10ª semana de gestación. También pueden realizarse test preimplantacionales y en la actualidad se están desarrollando el examen de células fetales o DNA fetal libre en la sangre materna para la determinación de mutaciones patogénicas, reduciendo el riesgo para el feto y pudiendo aportar información del genoma fetal a partir de la 5ª semana de gestación.

A pesar de los avances en el diagnóstico molecular de la epidermolisis bullosa no se dispone de  tratamiento.

Todas las formas de epidermolisis bullosa distrófica son resultados de mutaciones en el gen COL7A1 que codifica las fibras de anclaje, constituidas por colágeno VII, que normalmente es sintetizada y secretada por los queratinocitos y los fibroblastos. En las formas de epidermolisis ampollosa distrofica recesiva, las mutaciones patogénicas resultan en una reducción en la expresión del colágeno VII. La finalidad terapéutica  tendría como objetivo aumentar la expresión del colágeno VII en la unión dermo-epidérmica y así aumentar la resistencia  a los traumatismos que inducen la aparición de las ampollas. Para conseguir este objetivo se han diseñado varias estrategias terapéuticas que incluyen terapias celulares mediante la inyección de fibroblastos alogénicos que inducen la expresión de colágeno VII duradera,   terapias mediante trasplante de médula ósea alogénicas, y la terapias de sustitución protéica. Una observación clínica que puede abrir vías de tratamiento en pacientes con epidermolisis ampollosa es el mosaicismo revertido con el que se describe la presencia de áreas de piel sana, sin desarrollo de ampollas, rodeadas de piel afecta de epidermolisis ampollosa. Este fenómeno se ha descrito en todas las formas de epidermolisis ampollosa, simprl, juntural y distrófica. La observación del mosaicismo revertido, que manifiesta que hay  zonas en las que por diferentes mecanismos genéticos se revierte la mutación causante de la enfermedad puede permitir bien mediante trasplante de células sanas a la piel afecta o mediante la obtención de células madre iniciar líneas de tratamiento de estas y otras enfermedades genéticas.

 

Enfermedad de Darier

Enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada debida a una mutación en el gen que codifica la ATPasa del reticulo endoplásmico (SERCA2-sarco(endo)plasmic reticulum) lo que provoca una alteración de la adhesión intercelular y apoptosis de las células epidérmicas. Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de pápulas queratósicas que afectan a áreas seborreicas y caracterizadas histológicamente por una acantolisis suprabasal con presencia de células apoptóticas además de pitting palmo-plantar y alteraciones ungueales. El estudio histológico muestra áreas de acantolisis  con formación de hendiduras suprabasales y alteraciones de la querainización con células disqueratósicas y cuerpos redondos.

Enfermedad de Hailey-Hailey

Esta es una enfermedad de herencia autosómica dominante que se caracteriza por la formación de ampollas superficiales, con erosiones, que aparece en áreas de roce o fricción. Generalmente debuta en la adolescencia, con lesiones erosivas en cara lateral de cuello, axilas e ingles produciéndose con frecuencia sobreinfección bacteriana o candidiásica. Esta entidad es debida a una alteración genética en la regulación del calcio necesaria para la correcta unión entre las proteínas de los desmosomas.

Ictiosis

Las ictiosis consisten en trastornos hereditarios de la queratinización. Se caracterizan por la presencia de piel seca con formación de escamas semejantes a las que cubren los peces, de donde reciben su nombre. Tienen una gran variación en su expresión clínica, desde formas muy moderadas a formas letales. Las formas más importantes están resumidas en la Tabla .

Clasificación de las ictiosis

Tipo de ictiosis

Herencia

Características clínicas

Ictiosis vulgar

HAD

% (1:300), inicio a los 1-4 años, % asociado a atopia, pequeñas escamas blanquecinas con preservación de los pliegues

Ictiosis ligada al sexo

Recesiva ligada al X

1:2000,  ♂, afectación generalizada con escamas grandes y pigmentadas. Se inicia en la primera semana de vida, mejora en verano.  Debida a un déficit de sulfatasa esteroidea

Eritrodermia ictiosiforme no ampollosa

HAR

Rara. Se puede presentar en el nacimiento como un bebe colodion. Escamas eritematosas. Desarrollan ectropion. El eritema puede mejorar con la edad

Eritrodermia ictiosiforme ampollosa

HAD

Rara. Eritema y ampollas tras el nacimiento. Hiperqueratosis en la adolescencia

Ictiosis vulgar:

Es la forma más frecuente y leve de las ictiosis. Se hereda de forma autosómica dominante manifestándose en los primeros años de vida. En ocasiones sus manifestaciones son muy discretas pasando desapercibida. Se caracteriza por el desarrollo de escamas de pequeño tamaño que afectan a las caras extensoras de miembros con preservación de los pliegues, suele mejorar con la edad y en zonas de climas cálidos y húmedos. Un 50% de los pacientes asocian dermatitis atópica. Histológicamente se caracteriza por una hiperqueratosis con disminución o ausencia de capa granulosa. La ictiosis vulgar se relaciona con un defecto en el gen  de la filagrina, localizado en el cromosoma 1q21.3, que codifica la filagrina que está involucrada en la diferenciación epidérmica. En los pacientes con dermatitis atópica se han detectado mutaciones y pérdidas de función del mismo gen.

Ictiosis recesiva ligada al cromosoma X

Afecta únicamente a varones presentándose en un tercio de casos en el nacimiento. Se caracteriza por el desarrollo de escamas grandes poligonales, pigmentadas  de distribución simétrica, afectando a extremidades. Suelen afectarse los pliegues especialmente la cara lateral del cuello. Los pacientes afectos presentan además de las lesiones cutáneas una mayor frecuencia de criptorquidea y opacidades corneales asintomáticas. Esta forma de ictiosis está relacionada con una deleción del gen de la sulfatasa esteroidea, localizado en el brazo corto del cromosoma X.  El déficit de sulfatasa esteroidea produce un aumento en la cohesión de los queratinocitos en la capas altas de la epidermis que se traduce clínicamente con la formación de escamas gruesas.

Eritrodermia ictiosiforme no ampollosa

Es una forma rara de ictiosis afectando a 1:200000 personas. Es de herencia autosómica recesiva.  Se caracteriza por presentar eritrodermia con formación de escamas desde el nacimiento, manifestándose con frecuencia en forma de bebe colodion.  Los pacientes afectos desarrollan una eritrodermia generalizada con presencia de escamas  finas. Generalmente existe queratodermia palmo-plantar asociada. Existe una variante de esta forma de ictiosis denominada Ictiosis Lamelar, de menor frecuencia, de herencia autosómica recesiva, caracerizada por menor eritrodermia y por la formación de grandes escamas.

El desarrollo de un bebe colodion se caracteriza por la formación de una membrana tirante,  fina y transparente, que con frecuencia da lugar al desarrollo de ectropion, que en el períodos de unas 2 semanas se desprende dando paso a la enfermedad de base. El bebe colodion es una presentación clínica de varias formas de ictiosis, generalmente de herencia autosómica recesiva, siendo la más frecuente la eritrodermia ictiosiforme no ampollosa.

Eritrodermia ictiosiforme ampollosa congénita

Esta es una forma rara de ictiosis de herencia autosómica dominante, caracterizada por presentar desde el nacimiento eritrodermia y erosiones cutáneas superficiales, que con el paso del tiempo tienden a desaparecer prevalenciendo la hiperqueratosis sobre las otras manifestaciones. El estudio histológico de esta forma de ictiosis muestra  una hiperqueratosis ortoqueratosica muy intensa con formación de vesículas intraepidermicas con marcada vacuolización intracelular. La eritrodermia ictiosiforme ampollosa está relacionada con mutaciones del gen que codifica las queratinas K1/K10, que constituyen los filamentos intermedios del citoesqueleton de las células suprabasales de la epidermis. En esta entidad a diferencia de lo que ocurre en las epidermolisis ampollosas simples,  las células basales están intactas, pero existe una fragilidad de las células suprabasales. La epidermis se vuelve hiperproliferativa probablemente en respuesta al estímulos de las citoqueratinas producidos por la herida de las células suprabasales y la capa córnea se vuelve muy gruesa produciendo el fenómeno clínico de la ictiosis.

Feto Arlequín

Representa la forma más grave de ictiosis congénita. Es muy rara, de herencia autosómica recesiva, y se caracteriza por presentar desde el momento del nacimiento una gruesa capa cornea en forma de armadura, extremadamente tensa, que imposibilita los movimientos del niño y que presenta múltiples fisuras, que dejan áreas poligonales remedando el traje de un arlequín. Los pacientes fallecen en los primeros días de vida debido a las complicaciones respiratorias o a sepsis

Queratodermias palmo-plantares

Constituyen un grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas, caracterizadas por el engrosamiento difuso o focal, generalmente simétrico de palmas y plantas. Las formas hereditarias  pueden ser un hallazgo aislado o observarse en el contexto de una trastorno hereditario de queratinización. Dentro de las formas hereditarias, las más frecuentes están resumidas en la tabla.

Las formas adquiridas pueden ser localizadas y difusas. Dentro de las difusas las más frecuentes son la queratodermia climatérica caracterizada por el desarrollo de queratodermia palmo-plantar en mujeres posmenopáusicas.

Diagnóstico de las queratodermias hereditarias

Difusa

Thost-Unna

Queratodermia difusa, transgrediens, con hiperhidrosis

Difusa

Mal de Meleda

Queratodermia difusa transgrediens

Difusa

Papillon-Lefevre

Queratodermia difusa con gingivitis y alteraciones dentales

Discromias

El color cutáneo depende de varios factores siendo los más importantes la relación entre el contenido de melanina, oxihemoglobina y caroteno. Los trastornos de la pigmentación se deben en su mayoría a alteraciones en la melanina.

Hipopigmentación: los trastornos hipopigmentarios pueden ser generalizados o localizados. Las formas generalizadas se observan en el albinismo, fenilcetonuria e hipopituitarismo. Las formas localizadas o parcheadas se observan en el vitíligo y tras ciertas infecciones y exposiciones a diferentes agentes químicos.

Vitíligo:

El vitíligo es un trastorno de la pigmentación frecuente, afecta a más del 1% de la población, afectando más frecuentemente entre los 10 y 30 años. El vitíligo es de causa desconocida habiéndose descrito diversas fenómenos autoinmunes como causa de esta entidad y se ha asociado a otros trastornos autoinmunes como la alopecia areata, halo nevus, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, etc. Existe una predisposición genética observándose antecedentes familiares en un 30% de los pacientes afectos. Se caracteriza por el desarrollo de máculas hipopigmentadas, bien delimitadas, de distribución simétrica con predilección para la afectación acral y periorificial. Con frecuencia presenta un fenómeno isomórfico de Koebner. El diagnóstico es por lo general fácil de establecer siendo útil el examen con luz de Wood que delimita mejor las lesiones.

El vitíligo tiene varios patrones de presentación clínica: la forma focal con escasas máculas de vitíligo, la forma segmentaria en la que se desarrollan máculas que con frecuencia siguen una distribución metameral y la forma generalizada, la más frecuente, en la que existen máculas hipocrómicas, de distribución simétrica afectando a cara, axila, ingle, areolas, región genital, periorificial y acral.

El diagnóstico diferencial deber realizarse con otras causas de hipopigmentación como la pitiriasis alba, la hipomelanosis gutata idiomática y el leucoderma asociado al contacto con productos químicos.  El vitíligo es un trastorno crónico de curso impredicible que puede presentar repigmentación tras el tratamiento o espontáneamente caracterizado por la presentación de pigmentación perifolicular.  El tratamiento incluye medidas de camuflaje, la aplicación tópica de corticoides, de inhibidores tópicos de la calcineurina, fototerapia con UVB, PUVA o KUVA.

Albinismo óculo cutáneo

Constituye un grupo de enfermedades de herencia autosómica recesiva caracterizadas por un defecto en la síntesis de melanina  por alteraciones en la enzima tirosinasa, con un número de melanocitos normales,  que afecta a la piel y ojos. En los pacientes con albinismo existe una piel pálida, blanca extremadamente sensible a la radiación ultravioleta lo que les predispone a desarrollar cáncer cutáneo. Los pacientes con albinismo tienen defectos visuales con fotofobia, y marcada reducción de la capacidad visual.The genocide of individuals with albinism in africa

Piebaldismo

El piebaldismo es una enfermedad congénita, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por áreas de leucoderma o poliosis debidas a la ausencia de melanocitos en las zonas afectas. Las áreas de leucoderma afectan a la porción anterior del tórax , extremidades, frente y porción anterior del cuero cabelludo donde dan lugar a la presencia de un mechón blanco, siendo este uno de los hallazgos más característicos. El desarrollo de poliosis es característico del piebaldismo, pero puede observarse en otras entidades adquiridas o congénitas, entre los que es importante destacar el síndrome de Waardenburg, que asocia poliosis,  heterocromia del iris, hipertelorismo y sordera congénita.

Hiperpigmentación.

La hiperpigmentación es debida en la mayor parte de los casos a una hipermelanosis. Pero en ocasiones el color que produce el pigmento se debe al depósito de hierro (hemocromatosos) o carotenos (carotenosis)

Cloasma: el cloasma es una pigmentación facial que se da especialmente en mujeres que toman anticonceptivos o están embarazadas. Durante el embarazo se produce una estimulación de los melanocitos tanto en las zonas expuestas como en las no expuestas produciéndose una pigmentación de la areola mamaria, de la linea media del abdomen. La enfermedad de Addison se caracteriza por hipoadrenalismo con aumento de ACTH por la hiperosisi lo cual estimula la melanogenesis, pudiéndose producir una pigmentación limitada a la mucosa o generalizadas.

La carotenodermia es un trastorno frecuente debido a la ingesta excesiva de frutas y verduras con alto contenido en carotenos (zanahorias, naranjas), lo cual produce una acumulación de carotenos en palmas, plantas y áreas de mayor concentración de glándulas sebáceas.

 

casos de discussió a classe

 

www.uv.es/derma Dr. Victor Alegre de Miquel