Melanoma familiar

Alrededor del 10% de los pacientes con melanoma cutáneo refieren historia familiar de melanoma. Los melanomas familiares pueden ser divididos en tres grupos: 1)melanomas esporádicos que se observan en familiares, 2)melanomas que se observan en relación con genes (alelos) de bajo riesgo y 3)melanomas que se observan en genes (alelos) de alto riesgo y con alta penetrancia. Este último grupo es el que se considera melanoma hereditario.

En áreas en las cuales el melanoma es endémico -como en Australia- no es infrecuente la observación de múltiples casos de melanoma esporádico en una misma familia ya que todos los miembros de la familia comparten los mismos factores de riesgo de exposición solar. Los alelos de bajo riesgo y los factores ambientales pueden combinarse para dar lugar a un aumento del riesgo de melanoma en la población general y en la frecuencia de melanoma en las familias susceptibles. Uno de esos genes es el gen receptor de la melanocortina 1 (MC1R). El receptor de la melanocortina 1 tiene un papel fundamental en el tipo de melanina producido por los melanocitos (eumelanina o feomelanina) y explica de alguna manera el tipo de color cutáneo. El fenotipo pelirrojo y de piel clara se debe probablemente a una mutación con pérdida de función del gen para el receptor de la melanocortina 1. Existen varias variantes de esta proteína y algunas de ellas se relacionan especialmente con personas pelirrojas y con incapacidad para pigmentar. En los pacientes con un predominio de feomelanina existe una menor protección frente a la radiación ultravioleta y la acción de la luz ultravioleta sobre la feomelanina produce metabolitos con capacidad mutagénica y citotóxica que aumenta el riesgo de cáncer cutáneo en estos pacientes.

El melanoma hereditario verdadero es raro (probablemente <1% de todos los melanomas) esta asociado a la presencia de alelos de alta penetrancia, de alto riesgo y se caracteriza por un patrón unilateral de transmisión del melanoma, de inicio temprano y presencia de tumores primarios múltiples. Se ha relacionado el melanoma hereditario con la mutación de 2 genes -CDKN2A y CDK4- y posiblemente existe otro gen en el cromosoma 1p22.

El CDKN2A es un gen que codifica dos proteínas con actividad como supresoras tumorales la p16 y la p14ARF. Este gen está compuesto por 4 exones: 1α, 1β, 2 y 3. La proteína p16 es un producto de los exones 1α, 2 y 3 mientras que la proteína p14ARF es un producto de los exones 1β, 2 y 3. La proteína p16 es un inhibidor del CDK4, que de otra manera se une a la ciclina D y fosforiliza la proteína del retinoblastoma (pRB), a su vez, la pRB fosforilizada libera los factores de transcripción E2F que promueven la transición  G1 a S y la proliferación de melanocitos. La proteína p14ARF es un inhibidor de MDM2, que de otra manera acelera la destrucción de p53. La pérdida de p53 altera el control del ciclo celular y  la capacidad de las células para sufrir la apoptosis. La pérdida de CDKN2A por tanto contribuye a la génesis tumoral por medio de alterar la vía del pRB y del p53.

La mayoría de las mutaciones del gen CDKN2A se dan en los exones 1α y 2. La frecuencia de la mutación varia entre el 0,01% de la población normal y hasta un 40% en algunas familias. Existen en la actualidad tests para demostrar la presencia de mutaciones del gen CDKN2A, pero su utilidad es objeto de debate. Su ausencia no descarta la predisposición hereditaria al melanoma ya que pueden estar otros genes involucrados, su positividad  no predice si el inicio ni la severidad del melanoma y es en ocasiones difícil si la mutación va a ser deletérea. Su positividad sin embargo pondría más énfasis en las vigilancias periódicas más frecuentes y en la extirpación temprana de lesiones sospechosas.