Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Las neurofibromatosis son enfermedades hereditarias que afectan a piel, tejidos blandos, sistema nervioso y hueso. La NF1 o enfermedad de Von Recklinghausen se caracteriza por manchas café con leche, neurofibromas y manifestaciones óseas y neurológicas.
Se han descrito diferentes formas de neurofibromatosis, tradicionalmente agrupadas según la clasificación de Riccardi. Las formas clásicas más conocidas son la NF1 y la enfermedad anteriormente denominada neurofibromatosis tipo 2, relacionada con schwannomas vestibulares.
Genética y fisiopatología
La NF1 presenta penetrancia elevada, cercana a la completa durante la infancia. Al menos la mitad de los casos se deben a mutaciones de novo. El gen NF1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17, codifica la neurofibromina, una proteína citoplasmática con actividad supresora tumoral que regula negativamente la señalización de RAS.
La enfermedad es progresiva: algunas manifestaciones están presentes desde el nacimiento y otras aparecen durante la infancia o después de la pubertad. La figura 1 resume de forma orientativa esta evolución.
Tabla I. Manifestaciones clínicas de la neurofibromatosis tipo 1
| Grupo | Manifestaciones |
|---|---|
| Pigmentarias y oculares | Manchas café con leche; efélides axilares y/o inguinales; nódulos de Lisch. |
| Esqueléticas | Escoliosis; displasia del ala mayor del esfenoides; macrocefalia; pseudoartrosis. |
| Cognitivas y conductuales | Dificultades de aprendizaje; trastorno por déficit de atención e hiperactividad. |
| Tumores de la vaina nerviosa | Neurofibromas cutáneos; neurofibromas plexiformes; tumor maligno de la vaina nerviosa periférica. |
| Vía óptica | Glioma óptico. |
Contenido de la tabla I de la clase original, presentado en formato de consulta.
Figura 1. Cronología de las manifestaciones clínicas de la NF1
Esquema docente de elaboración propia basado en las edades descritas en la clase; no es una reproducción gráfica exacta de la figura original. Consultar la figura original.
Principales manifestaciones clínicas
Pigmentarias y oculares
- Manchas café con leche
- Efélides axilares e inguinales
- Nódulos de Lisch
Esqueléticas
- Escoliosis
- Displasia del ala esfenoidal
- Macrocefalia
- Pseudoartrosis
Neurocognitivas
- Dificultades del aprendizaje
- Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
- Características del espectro autista
Tumorales
- Neurofibromas cutáneos y subcutáneos
- Neurofibromas plexiformes
- Tumores malignos de la vaina nerviosa periférica
- Gliomas de la vía óptica
Criterios diagnósticos clásicos de NF1
| # | Criterio |
|---|---|
| 1 | Seis o más manchas café con leche de diámetro > 5 mm antes de la pubertad o > 15 mm tras la pubertad |
| 2 | Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme |
| 3 | Efélides en región axilar o inguinal |
| 4 | Glioma de la vía óptica |
| 5 | Dos o más nódulos de Lisch |
| 6 | Lesión ósea característica: displasia esfenoidal o anomalía de hueso largo con o sin pseudoartrosis |
| 7 | Familiar de primer grado afectado |
Trastornos pigmentarios y manifestaciones oftalmológicas
Manchas café con leche
Son máculas redondas u ovales de unos milímetros a 5 cm, habitualmente presentes desde el nacimiento o que aparecen durante la primera década. En la NF1 suelen identificarse seis o más lesiones que superan los umbrales de tamaño establecidos para cada edad. Más del 73 % de los niños con seis o más manchas pueden desarrollar otros hallazgos antes de los cinco años, según las cifras citadas en la clase.
Una o dos manchas café con leche son frecuentes en niños sanos; más de tres son poco habituales en ausencia de NF1. Histológicamente existe mayor pigmentación melánica y melanosomas de mayor tamaño.
Efélides axilares e inguinales (signo de Crowe)
Pequeñas máculas lentiginosas de 1–3 mm localizadas en pliegues, que suelen aparecer hacia los 4–6 años. En ocasiones presentan distribución más extensa.
Nódulos de Lisch
Hamartomas melanocíticos del iris, visibles como pápulas amarillentas o parduzcas de 1–2 mm. Se identifican especialmente con la lámpara de hendidura, son asintomáticos y su frecuencia aumenta con la edad. La clase original menciona su presencia en aproximadamente el 90 % de pacientes mayores de seis años. La exploración oftalmológica de los familiares puede contribuir a identificar casos no reconocidos.
Alteraciones esqueléticas y del comportamiento
La escoliosis es una de las alteraciones óseas más frecuentes, descrita hasta en un 30 % de los niños, y la displasia de huesos largos se observa en una minoría (~2 %). Pueden existir dificultades cognitivas, TDAH, problemas del aprendizaje y manifestaciones relacionadas con el espectro autista, con frecuencias variables según la población estudiada.
Neurofibromas y afectación del sistema nervioso
Neurofibromas cutáneos
Pequeños nódulos dérmicos blandos, desde milímetros hasta varios centímetros, que suelen aparecer a partir de la pubertad. Pueden ser escasos o muy numerosos. Es característica la invaginación a la presión, conocida como signo del ojal de botón.
Neurofibromas subcutáneos
Lesiones más profundas, de mayor tamaño y peor delimitación. Histológicamente son tumores no encapsulados con células fusiformes de núcleos ondulados, fibras nerviosas y abundantes mastocitos.
Neurofibromas plexiformes
Pueden ser difusos o nodulares, estar presentes desde el nacimiento o desarrollarse durante los primeros años. Siguen un trayecto nervioso y pueden palparse con una consistencia cordonal o de «bolsa de gusanos». La piel suprayacente puede mostrar hiperpigmentación e hipertricosis, con hipertrofia de tejidos y hueso. La elefantiasis neurofibromatosa es una forma extensa de afectación difusa.
Glioma de la vía óptica
Descrito en aproximadamente el 15 % de los pacientes con NF1. El mayor riesgo de aparición se concentra en los seis primeros años de vida, con una edad media alrededor de los cuatro años. Puede ser asintomático o manifestarse por proptosis y disminución de agudeza visual. Los gliomas quiasmáticos con afectación hipotalámica pueden asociarse con pubertad precoz.
Diagnóstico diferencial
Debe considerarse el síndrome de Legius, debido a variantes en SPRED1, que puede causar manchas café con leche, efélides en pliegues, dificultades de aprendizaje y macrocefalia, pero no suele asociarse a neurofibromas, nódulos de Lisch ni tumores del sistema nervioso central característicos de NF1. El estudio genético puede facilitar la distinción.
La NF1 también debe diferenciarse de los síndromes de predisposición a schwannomas asociados a NF2, SMARCB1 o LZTR1.
Riesgo de cáncer y comorbilidades
Las personas con NF1 presentan mayor riesgo de neoplasias benignas y malignas, especialmente tumores malignos de la vaina nerviosa periférica, gliomas y algunos tumores endocrinos. La clase original cita un riesgo acumulado de malignidad a los 50 años del 20–39 % y riesgo vital aproximado del 60 %, estimaciones que dependen de los estudios y definiciones utilizadas.
Se describen además incrementos del riesgo de cáncer de mama de aparición temprana y de determinados tumores hematológicos y epiteliales. Entre otras asociaciones mencionadas figuran epilepsia, dificultades de aprendizaje, trastornos del sueño y alteraciones craneofaciales y dentales.
Referencia de la clase: Gutmann DH, Ferner RE, Listernick RH, Korf BR, Wolters PL, Johnson KJ. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17004.
Volver al inicio ↑Complejo de esclerosis tuberosa
La esclerosis tuberosa, también conocida como enfermedad de Bourneville, es una enfermedad autosómica dominante, de expresividad variable y afectación multiorgánica: cerebro, piel, retina, riñón, corazón y pulmón.
La tríada histórica de epilepsia, discapacidad intelectual y angiofibromas faciales dio lugar al acrónimo «EPILOIA», pero no constituye una definición diagnóstica suficiente ni está presente en todos los pacientes.
Genética y bases moleculares
La enfermedad se debe a variantes patogénicas de TSC1 o TSC2, cuyos productos son hamartina y tuberina. Ambas forman parte de un complejo supresor tumoral que regula el crecimiento y la proliferación celular. Aproximadamente el 50–75 % de los casos citados en la clase son esporádicos, con predominio de TSC2 entre los casos por nueva mutación.
Las variantes en TSC2 tienden a asociarse a un fenotipo más grave, con mayor afectación neurológica, oftalmológica, renal y cutánea. TSC2 se encuentra próximo al locus de la poliquistosis renal autosómica dominante, lo que explica los síndromes de genes contiguos.
Cuando uno de los progenitores está afectado, el riesgo de transmisión por gestación es del 50 %. La clase original recoge un riesgo residual de recurrencia familiar por posible mosaicismo gonadal cuando los progenitores no presentan signos clínicos.
Manifestaciones clínicas por órganos
| Sistema | Manifestaciones |
|---|---|
| Piel | Máculas hipomelanóticas, angiofibromas faciales, fibromas ungueales (Koenen), placas de Shagreen |
| Sistema nervioso | Epilepsia, trastornos neuropsiquiátricos, túberes corticales, nódulos subependimarios y astrocitoma subependimario de células gigantes |
| Retina | Hamartomas retinianos |
| Riñón | Angiomiolipomas, quistes y, menos frecuentemente, carcinoma renal |
| Corazón | Rabdomiomas |
| Pulmón | Linfangioleiomiomatosis |
Máculas hipomelanóticas en hoja de fresno
Son lesiones ovaladas o lanceoladas de 1–3 cm, habitualmente congénitas, que se aprecian mejor con luz de Wood. En la clase se describe su presencia en aproximadamente el 90 % de los pacientes. No son patognomónicas y pueden aparecer en un pequeño porcentaje de recién nacidos sin enfermedad.
Angiofibromas faciales
Pápulas rosadas o eritematosas que aparecen progresivamente durante la infancia, típicamente distribuidas de manera simétrica alrededor de la nariz, surcos nasogenianos y mentón. La clase cifra su frecuencia en aproximadamente el 70 %. Pueden aparecer placas fibrosas frontales y confundirse con acné durante la pubertad.
Fibromas ungueales (tumores de Koenen)
Fibromas periungueales benignos, especialmente en los dedos de los pies, que ocasionalmente deforman o alteran el crecimiento ungueal.
Placas de Shagreen (piel de Chagrin)
Áreas de piel engrosada, irregular o rugosa, correspondientes a hamartomas del tejido conjuntivo. Suelen aparecer a partir de los dos años y la clase cita una frecuencia aproximada del 50 %.
Manifestaciones neurológicas
La epilepsia constituye una de las manifestaciones más frecuentes, citada en el 85 % de los pacientes. Destacan los espasmos infantiles, ante los cuales debe considerarse el diagnóstico. Pueden existir dificultades del aprendizaje, discapacidad intelectual, autismo y trastornos conductuales. Las lesiones características incluyen túberes corticales, nódulos subependimarios y astrocitomas subependimarios de células gigantes.
Afectación visceral y ocular
La enfermedad puede asociar hamartomas retinianos, hipopigmentación del iris, rabdomiomas cardíacos, angiomiolipomas renales y quistes renales. La afectación renal se describe en gran proporción de pacientes. Los angiomiolipomas son tumores compuestos por grasa, músculo liso y vasos sanguíneos, que pueden permanecer asintomáticos o provocar hematuria.
Diagnóstico y criterios clínicos
La evaluación debe integrar exploración dermatológica y oftalmológica, neuroimagen y estudio cardíaco y renal, de acuerdo con la edad y las manifestaciones del paciente. La clase original incluye una tabla separada de criterios mayores y menores.
Criterios mayores de la tabla original
- Angiofibromas faciales o placa frontal
- Fibromas ungueales o periungueales
- Tres o más máculas hipomelanóticas
- Placas de Shagreen
- Hamartomas retinianos nodulares múltiples
- Túberes corticales
- Nódulos subependimarios
- Astrocitoma subependimario de células gigantes
- Rabdomioma cardíaco
- Linfangioleiomiomatosis pulmonar
- Angiomiolipoma renal
Criterios menores de la tabla original
- Múltiples defectos del esmalte dental
- Pólipos rectales hamartomatosos
- Quistes óseos
- Tractos migratorios de sustancia blanca
- Fibromas gingivales
- Hamartoma no renal
- Placa acrómica retiniana
- Lesiones cutáneas «en confeti»
- Quistes renales múltiples
Esta clasificación corresponde a la fuente histórica y no reemplaza los criterios internacionales actualizados.
Consultar la tabla de criterios original (incluye las notas sobre la concurrencia de linfangioleiomiomatosis y angiomiolipomas y el cómputo de ciertas lesiones del SNC).
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Enlaces docentes correspondientes a la clase original:
La figura 1 se presenta como esquema docente reconstruido; puede consultarse la imagen original mediante el enlace adjunto.