En 1501, el rey Federico I de Nápoles contempló impotente cómo las tropas francesas, capitaneadas por el rey Luis XII de Francia y César Borgia, saqueaban Capua y tomaban la capital napolitana, mientras las tropas castellano-aragonesas, capitaneadas por Gonzalo Fernández de Córdoba, ocupaban Calabria y Tarento, donde fue hecho prisionero Fernando, el hijo de Federico I, que fue enviado a Aragón. Luis XII hizo así efectivo su título de rey de Nápoles. Federico I trató de huir, pero finalmente optó por entregarse a Luis XII, que le otorgó en compensación el ducado de Anjou.

Después, César Borgia continuó sus conquistas por Italia Central apropiándose del ducado de Urbino. Su padre, el Papa Alejandro VI, le concedió el título de duque de Romaña. César se dedicó entonces a organizar su ducado. Creó una administración centralizada y empezó a reparar los daños sufridos por sus ataques en ciudades y fortalezas. Como arquitecto general al frente de esta reconstrucción, contrató a Leonardo da Vinci.

Ese año los Reyes Católicos casaron a su hija Catalina con Arturo, el príncipe de Gales, hijo del rey Enrique VII de Inglaterra. Por su parte, el emperador Maximiliano I casó a su hija Margarita con el duque Filiberto II de Saboya.

Tras su estancia en Roma el año anterior, Nicolás Copérnico continuaba en Bolonia sus estudios de derecho canónico, además de los de griego, matemáticas y astronomía, que estudiaba por su cuenta. Sin embargo, ese año le escribió su tío Ukazs, el obispo de Ermeland, anunciándole que había obtenido para él una canonjía en la catedral de Frauenburg. Copérnico quería continuar con sus estudios de astronomía, así que, apenas hubo tomado posesión de su cargo, pidió permiso a su tío para volver a Bolonia a terminar sus estudios de derecho canónico. El obispo le objetó que, una vez conseguida la canonjía, ya no necesitaba tales estudios, y Copérnico no encontró más opción que sugerir a su tío la posibilidad de estudiar medicina en Padua. En efecto, la idea de que la catedral contara con un "físico" (que pudiera en un futuro atender al obispo y a los demás religiosos de la catedral) fue bien recibida, y Copérnico obtuvo una ayuda económica para estudiar medicina. Naturalmente, entre las asignaturas de medicina que cursó en Padua se encontraba la astronomía. (La elaboración de horóscopos y cartas astrales era un método de diagnóstico utilizado por los mejores físicos de la época.)

Miguel Ángel había dejado Roma para regresar a Florencia, y allí recibió un encargo del arzobispo de Siena, el cardenal Francesco Piccolomini, que le pedía varias estatuas en mármol para el llamado altar Piccolomini, de la catedral de Siena.

Ese año murió el rey Juan I de Polonia, que fue sucedido por su hermano Alejandro, el gran duque de Lituania, ahora Alejandro I de Polonia. El gran ducado de Lituania pasó a Segismundo, el hermano menor del nuevo rey.

El rey Juan I de Dinamerca, Noruega y Suecia fue expulsado de este último reino por los partidarios de Sten Gustafsson, el cual volvió a ejercer la regencia.

El 21 de julio llegó a Lisboa la expedición capitaneada por Pedro Álvares Cabral. Según sus informes, las especias tan codiciadas en Occidente no provenían de la India, sino que la India las importaba a su vez de un territorio situado aún más al este llamado Moluco. Los portugueses se plantearon entonces si, para llegar a puntos tan alejados por el este, no sería más rápido dirigirse hacia el oeste, como Colón había conjeturado. Tal vez Moluco no estuviera muy lejos de la "isla" de Brasil, recientemente descubierta por Cabral. Para dilucidar la cuestión, decidieron enviar una nueva expedición a Brasil, que caía bajo la soberanía portuguesa por el tratado de Tordesillas y, si luego desde allí llegaban a algo interesante más al oeste... ya se renegociaría el tratado. La expedición quedó al mando de Américo Vespucio, que ya había explorado Brasil el año anterior, y de João da Nova Castella, que, como su nombre indica, era un castellano que había entrado al servicio de Portugal. Tras una escala en las islas Cabo Verde, alcanzaron Brasil en agosto. Desde allí navegaron hacia el sur recorriendo la costa y comprobaron que Brasil no era una isla, sino el extremo de un gran continente que se interponía entre Europa y las Indias.

Mientras tanto, Gaspar Corte-Real había dirigido una segunda expedición a Terranova. Esta vez fue más allá y exploró una costa más al oeste, donde capturó a unos indígenas que fueron llevados como esclavos a Portugal en dos de las naves de la expedición. Esto hizo que la nueva costa fuera conocida como Terra del Laboratore (Tierra de los Esclavos), que en castellano se ha convertido en Labrador. El barco de Gaspar Corte-Real no regresó.

La expedición de Rodrigo de Bastidas llegó hasta la región llamada Darién. Bastidas acuñó el anodino nombre de Tierra Firme para referirse a la costa continental situada al sur de las Antillas, desde la isla Margarita hasta Darién. Luego, un temporal le destrozó varias naves y el resto tuvo que refugiarse en Santo Domingo, donde el gobernador Bobadilla le abrió un proceso y se quedó con todo el botín que había obtenido en su viaje. En la expedición de Bastidas había participado un joven de veintiséis años llamado Vasco Núñez de Balboa, que se quedó en La Española al obtener la concesión de unas tierras. Bastidas, en cambio, regresó a Castilla, donde fue absuelto de las acusaciones de Bobadilla y recibió una pensión vitalicia. Sus quejas sobre el gobernador se unieron a las de Cristóbal Colón y lograron que los Reyes Católicos destituyeran a Bobadilla en septiembre. El 3 de noviembre nombraron como sustituto a Nicolás de Ovando. 

La Confederación Helvética incorporó los cantones de Basilea y Schaffhausen, con lo que incluía ya a un total de doce cantones.

En Asia Central irrumpió una horda turca, los uzbekos, acaudillados por Saybani Jan, los cuales expulsaron de Samarkanda al timurí Zahir al-Din Báber, que se vio obligado a llevar una vida errante enfrentándose con diversa fortuna a los uzbekos.

En diciembre se casó por tercera vez Lucrecia Borgia, a sus veintiún años. Su nuevo esposo era Alfonso de Este, primogénito del duque de Ferrara. Recientemente, Lucrecia había tenido un hijo de padre desconocido. Las malas lenguas dijeron que era hijo de su abuelo, el Papa Alejandro VI.

El 1 de enero de 1502, una expedición portuguesa llegó a una bahía de la costa brasileña que fue tomada por la desembocadura de un río, al que llamaron Rio de Janeiro (Río de Enero), aunque lo cierto es que no había tal río.

Tras muchas dificultades, Alonso de Ojeda se asoció con dos mercaderes sevillanos, Juan de Vergara y García de Ocampo, para equipar cuatro barcos con los que hacer efectiva la concesión que los Reyes Católicos le habían hecho el año anterior. Con ellos zarpó del puerto de Cádiz a principios de año.

Nicolás de Ovando llegó a La Española con la misión de implantar la autoridad real sobre las distintas facciones que se habían generado en la isla durante el gobierno de Colón, fomentar la producción para que La Española se bastase a sí misma y ayudar al establecimiento de la Iglesia y la difusión de la fe cristiana. Francisco de Bobadilla embarcó rumbo a Castilla, pero murió al naufragar su barco.

Ovando trató con mano dura tanto a los europeos levantiscos como a los indios que protestaban contra el trato que recibían de los recién llegados. Introdujo el régimen de encomienda de indios, en virtud del cual los indios, como súbditos castellanos, eran encomendados a un castellano (el encomendero) que cobraba de ellos los impuestos que, como castellanos, debían a la Corona (y que los indios pagaban normalmente en forma de trabajo) y, en lugar de transferir estos impuestos (o los rendimientos derivados de ellos) a la Corona, el encomendero se comprometía a instruir y evangelizar a sus encomendados. Técnicamente, el encomendero no era dueño del indio o de sus tierras (salvo que recibiera las tierras por otro tipo de concesión), sino únicamente de su trabajo, sutileza que permitía a algunos eruditos distinguir la encomienda de la esclavitud. Los encomendados trabajaban las tierras y extraían oro de las minas, principalmente.

Ovando llegó a La Española acompañado de Juan Ponce de León, de cuarenta y dos años, que en su juventud había sido paje del que luego sería el rey Fernando el Católico y había participado en la guerra de Granada. También le acompañaban varios jóvenes que buscaban fortuna. Entre ellos se encontraba Bartolomé de Las Casas, de veintiocho años, hijo de un modesto mercader que había participado en el segundo viaje de Colón. Había estudiado latín y humanidades. En cambio, Francisco Pizarro, a sus veinticuatro años, ni siquiera sabía leer y escribir, aunque eso no le había impedido guerrear con éxito en Italia. Era hijo bastardo de un capitán castellano. También iba a acompañarlos un joven de diecinueve años, de familia noble, aunque no rica, que había estudiado latín, gramática y leyes en Salamanca, aunque no había llegado a graduarse. Se llamaba Hernán Cortés, pero un accidente acaecido a raíz de un problema de los que vestían faldas le impidió embarcar.

Cada vez había más evidencias de que los territorios descubiertos en Occidente no eran las Indias, pero el Almirante de la Mar Océana se dispuso a emprender una cuarta expedición que confirmaría definitivamente lo contrario. Zarpó el 9 de mayo, con rumbo a Juana (Cuba), que a juicio de Colón era una provincia lejana de China, y desde allí llegaría a la India. Más aún, Colón anunció que regresaría a Castilla por Oriente, esto es, dando la vuelta al mundo. En este viaje le acompañaron su hermano Bartolomé y sus hijos Diego y Hernando, que tenían ya veinticuatro y catorce años, respectivamente. Su hermano menor, Diego, había ingresado en la carrera eclesiástica y no vovería a embarcarse.

Tocó tierra en dos islas nuevas, a las que llamó Martinica y Santa Lucía, al sur de la Dominica y al norte de San Vicente. De ellas pasó a Dominica y a San Juan, pero tuvo que pasar de largo por La Española, ya que el gobernador Ovando le prohibió desembarcar.

Ese mismo mes, las cortes de Toledo juraron lealtad a Juana y su marido, Felipe el Hermoso, como príncipes de Asturias, es decir, herederos del reino de Castilla.

Mientras tanto, Américo Vespucio y João da Nova, después de haber avanzado desde Brasil hasta latitudes mucho más meridionales que la del cabo de Buena Esperanza sin que la costa cambiara de sentido, decicieron regresar a Portugal. Durante el camino de regreso tropezaron con una isla a la que llamaron Santa Elena, situada entre Brasil y la costa africana, aproximadamente a la mitad de distancia de África que de Brasil. Sus informes convencieron a los portugueses de que para llegar a las Indias era mejor la ruta oriental. Vasco da Gama partió de nuevo hacia la India al mando de una flota de veinte navíos. Su misión era desarticular el comercio musulmán en aguas orientales. Cerca de Calicut empezó a cumplirla. Se conserva el relato de un testigo presencial:

Interceptamos un barco que venía de La Meca con 380 hombres a bordo y muchas mujeres y niños. Aprehendimos 12.000 ducados y además nos hicimos con mercancías valoradas en más de 10.000 ducados. Incendiamos después el buque con los que a bordo estaban.

Al llegar a Calicut, Vasco da Gama exigió al príncipe que expulsara a todos musulmanes de la ciudad como condición previa para entablar negociaciones comerciales. El príncipe se negó y los portugueses bombardearon la ciudad y bloquearon su puerto.

Miguel Corte-Real marchó a Terranova en busca de su hermano desaparecido, pero tampoco regresó.

Un violento huracán destruyó la ciudad de Santo Domingo, y el 5 de agosto Nicolás de Ovando ordenó su reconstrucción en un lugar cercano (su emplazamiento actual). Fue la primera ciudad edificada siguiendo un esquema cuadriculado o de tablero de ajedrez.

Rechazado en La Española, Colón bordeó la costa meridional de Cuba y luego tomó rumbo sur. El 14 de agosto tocó tierra en una costa que fue llamada Honduras, al parecer por deformación de una palabra maya que significa "lleno de agua". Desde allí siguió la costa hacia el sur, buscando un paso que le permitiera llegar a la India. El 12 de septiembre dobló el cabo que llamó Gracias a Dios. Desde allí la costa descendía hacia el sur, pero el 18 de octubre llegó a un punto en que giraba hacia el sureste. Finalmente, en la región que llamó Veragua se orientaba definitivamente hacia el este. Allí fundó la ciudad de Santa María de Belén. 

Las cortes de Zaragoza juraron lealtad a Juana y a Felipe el Hermoso como herederos de la Corona de Aragón, con la salvedad de que si Fernando II tuviera un hijo varón de matrimonio legítimo, quedaba anulado el juramento.

Desde Calicut, Vasco da Gama se dirigió a Cochin, donde impuso las condiciones comerciales que consideró oportunas y obligó al príncipe a conceder autorización a los portugueses para edificar factorías y fortificaciones militares. Mientras tanto, el príncipe de Calicut había reunido una poderosa flota, y, al tener noticia de ello, Vasco da Gama consideró que era buen momento para regresar a Portugal.

Venecia cobró su parte de la alianza que había establecido con Francia y Aragón cuando una flota conjunta de las tres potencias destrozó la flota del sultán otomano Bayaceto II. Pero las relaciones entre Francia y Aragón no tardaron en agriarse: el acuerdo pactado entre Luis XII y Fernando el Católico sobre el reparto de Nápoles estipulaba que el primero se quedaría con la parte norte y el segundo con la parte sur, pero la frontera no quedó bien delimitada, y así Francia y Aragón entraron en guerra por los territorios centrales. Los franceses obligaron a Gonzalo Fernández de Córdoba a encerrarse en Barletta, donde se dispuso a resistir a la espera de refuerzos.

Los señores italianos despojados de sus dominios por el duque de Romaña, César Borgia, se aliaron con otros señores que aún no habían corrido su misma suerte pero podían correrla en cualquier momento. Para hacer frente a esta coalición, el Papa Alejandro VI necesitaba dinero, pero tuvo la suerte de que muriera el cardenal Ferrari, excepcionalmente avaro y, en consecuencia, excepcionalmente rico. Alejandro VI confiscó su fortuna y se la cedió a César. En Roma se hizo célebre un epigrama sobre el difunto cardenal, según el cual "la tierra tenía su cuerpo y el Papa sus dineros, pero el infierno poseía su alma". Las malas lenguas dijeron que había muerto envenenado por el Papa. Por otra parte, César Borgia propuso una alianza a la república de Florencia. Los florentinos le enviaron como embajador al obispo de Volterra, que fue acompañado por Nicolás Maquiavelo.

El príncipe elector de Brandeburgo Joaquín I se casó con Isabel, hija del rey Juan I de Dinamarca, a la vez que su hermana Ana se casaba con Federico, hermano de Juan I.

Ese año murió el soberano azteca Ahuitzotl, que fue sucedido por su sobrino Moctezuma II, hijo de Axayácatl.

En Inglaterra murió Arturo, el príncipe de Gales, con lo que el heredero de la corona inglesa pasó a ser su hermano Enrique.

También murió el padre de Alberto Durero, el cual tuvo que hacerse cargo de su madre, inválida y casi ciega. Por esta época empezó a pintar acuarelas de plantas y animales, detalladas como si fueran láminas de historia natural. Entre ellas destaca la Liebre.

La Comedia de Calisto y Melibea, pasó a titularse Tragicomedia de Calisto y Melibea a partir de varias ediciones de este año, que incorporaban cinco actos nuevos, haciendo un total de veintiuno.

El arzobispo de Siena, Francesco Piccolomini, encargó al Pinturicchio la decoración de la librería de la catedral de Siena, la llamada librería Piccolomini.

En Ardabil, en la orilla occidental del mar Caspio, vivía un líder religioso chiita llamado Haydar, cuyo hijo, de apenas quince años, llamado Ismaíl, se las arregló para agrupar en torno a él a los discípulos de su padre, así como la unas tribus turcas llamadas Qizil Bas (cabezas rojas, es decir, con turbante rojo). Gracias a ellas se apoderó de los territorios dominados por la confederación del Carnero Negro y se proclamó nada menos que sha de Persia. A continuación se lanzó a darle pleno sentido a este título conquistando Persia.

El kan de Crimea, Mengli Giray, destruyó Saray, la capital de la Horda de Oro, que se fragmentó en innumerables kanatos sin poder alguno. Esto supuso oficialmente la liberación de los principados rusos, aunque en la práctica disfrutaban ya de una total independencia desde hacía algunas décadas. Iván III el Grande, el gran príncipe de Moscú, llevaba dos años en guerra contra Lituania, y en 1503 obtuvo una victoria por la que el rey Alejandro I de Polonia tuvo que entregarle diecinueve ciudades y setenta territorios.

El rey Jacobo IV de Escocia se casó con Margarita, hija del rey Enrique VII de Inglaterra.

Nicolás Copérnico marchó a la universidad de Ferrara, donde obtuvo su doctorado en derecho canónico. Pasó unos meses más en Ferrara y luego volvió a Padua a proseguir sus estudios en medicina y astronomía.

Un joven de veintinueve años llamado Ludovico Ariosto terminó sus Carmina en latín y seguía componiendo sus Rime en italiano. Ese año fue acogido bajo la protección del cardenal Ippolito de Este.

Vasco da Gama, de vuelta en Lisboa, a sus treinta y seis años, se retiró de la navegación. El rey Manuel I envió a Cochin a Alfonso de Albuquerque, donde construyó un fuerte.

Vasqueanes Corte-Real dirigió una expedición a Terranova en busca de sus dos hermanos desaparecidos, pero no los encontró y regresó a Portugal. Tras tantos fracasos consecutivos, los portugueses dejaron de interesarse por Terranova.

Alonso de Ojeda había intentado establecer un asentamiento en la costa venezolana, pero el lugar elegido resultó ser una tierra estéril, faltaban víveres y los tiempos en que los indígenas acogían amablemente a los visitantes ya habían pasado. Cundió el descontento y sus socios, Ocampo y Vergara, lo hicieron prisionero y lo llevaron a La Española. Allí fue liberado, regresó a Castilla y allí obtuvo una resolución favorable en el pleito que entabló contra sus ex-socios.

Algo similar le ocurrió a Cristóbal Colón y sus hombres, que tuvieron que abandonar su asentamiento de Santa María de Belén a causa de la hostilidad de los indígenas. Navegaron hacia Cuba y por el camino se encontraron con las islas Caimán.

Las cortes de Barcelona juraron lealtad a Juana y Felipe el Hermoso como príncipes de Gerona, con la misma salvedad impuesta por las cortes de Zaragoza el año anterior. Felipe marchó entonces a Flandes, mientras que Juana se quedó en Castilla, y allí tuvo en marzo a su cuarto hijo, Fernando.

En abril llegaron los refuerzos que esperaba Gonzalo Fernández de Córdoba. Aun con ellos, se hallaba en inferioridad numérica respecto a los franceses, así que optó por parapetarse en el pueblo de Ceriñola, situado sobre un cerro y protegido por un foso, que reforzó con una empalizada. El 23 de abril llegaron los franceses, capitaneados por Luis d'Aramagnac, el duque de Nemours, al que el rey Luis XII había nombrado virrey de Nápoles. Lucharon frente al pueblo hasta que el duque se encontró con el foso que le cortaba el paso. Al tratar de rodear el obstáculo fue tomado por sorpresa por los hombres de Fernández de Córdoba, que obtuvieron una victoria completa. Tanto el duque de Nemours como el comandante de su infantería murieron en la batalla. El resto del ejército francés tuvo que refugiarse en Gaeta.

En Córcega estalló una revuelta contra el dominio genovés, y Génova envió un ejército bajo el mando del condotiero Andrea Doria.

El 18 de agosto murió el Papa Alejandro VI. Las circunstancias de su muerte dieron pábulo a los rumores, pues él, su hijo César y el cardenal Corneto enfermaron tras una cena. Se dijo que el Papa y su hijo habían tratado de envenenar al cardenal, pero cometieron un error y los tres ingirieron el veneno.

El 22 de septiembre fue elegido Papa el cardenal Francesco Piccolomini. Sobrino del Papa Pío II, decidió adoptar el nombre de Pío III. Así, durante unas semanas, la Iglesia tuvo otra vez un Papa humanista, pero tenía ya sesenta y cuatro años y murió el 18 de octubre. El 1 de noviembre fue elegido en su lugar el cardenal Giuliano Della Rovere, que adoptó el nombre de Julio II.

Otros fallecidos ese año fueron:

• Sten Gustafson, el regente de Suecia. Los suecos se apresuraron a nombrar otro regente, Svante Nilsson, que combatió al rey Juan I y le impidió tomar el control del país.
• El duque Pedro II de Borbón. Su primogénito había muerto joven, así que el ducado lo heredó su hija Susana, de doce años.
  
• Pedro de Médicis, el depuesto duque de Milán, que en sus últimos años había tratado en vano de recuperar su ducado.
  
• El duque Jorge de Baviera-Landshut. Su parte del ducado bávaro pasó al príncipe elector Alberto IV, con lo que Baviera volvió a estar unida.

En diciembre, un ejército francés se dirigía a Gaeta en auxilio de las tropas derrotadas en Ceriñola por Gonzalo Fernández de Córdoba, sin embargo, éste le cortó el paso atrincherando a sus hombres en el pueblo de Cintura, a la orilla del río Garigliano. Allí esperó a recibir tres mil hombres de refuerzo, que acudieron bajo el mando de Francisco de Albiano, y con ellos cruzó el río. Tras varias horas de combate encarnizado, los franceses huyeron también a Gaeta, aunque no estaban en condiciones de auxiliar a nadie. Sus recientes victorias valieron a Gonzalo Fernández de Córdoba el sobrenombre de Gran Capitán. El 3 de enero de 1504 entró en Gaeta e hizo proclamar al rey Fernando II de Aragón como rey de Nápoles. Así tuvo que reconocerlo el rey Luis XII de Francia en el tratado de Lyon, firmado el 31 de marzo. Ese mismo año murio Federico I, el rey que Luis XII y Fernando II habían destronado. Su hijo Fernando recibió el título de duque de Calabria.

A partir de ese momento, el rey Fernando II de Aragón adoptó una actitud hostil y recelosa contra Gonzalo Fernández de Córdoba. A menudo se ha atribuido esto a la mera envidia, pero el rey Católico era demasiado buen político para dejarse guiar por puerilidades. Había un problema de fondo: La Corona de Aragón podía reivindicar razonablemente su derecho al trono napolitano, pero lo cierto es que Nápoles había sido conquistado por un ejército esencialmente castellano, y ahora estaba en manos de castellanos. Sin lugar a dudas, el Gran Capitán era un súbdito leal de Fernando el Católico, pero ¿lo era en calidad de Fernando II de Aragón o como Fernando V de Castilla? Si su esposa Isabel I moría antes que él y su yerno Felipe el Hermoso era reconocido rey de Castilla, ¿qué ocurriría con Nápoles? Aunque Fernando II no podía prescindir de los soldados castellanos, se propuso dejar Nápoles en manos de gobernantes aragoneses, lo cual requería obviamente mucho tacto y discreción.

El primer paso era sacar de Nápoles al Gran Capitán. Para ello le ofreció el título de maestre de la orden de Santiago a condición de que volviera a Castilla, pero Fernández de Córdoba rehusó y permaneció en Nápoles. Entonces le pidió que le presentara cuentas detalladas de cómo había gastado los fondos que el Estado le había proporcionado para la campaña de Nápoles, y el Gran Capitán le envió una lista en la que figuraban partidas tan curiosas como éstas:

• 170.000 ducados en poner y renovar campanas, destruidas con el uso continuo de repicar todos los días por nuevas victorias,
• 10.000 ducados en guantes perfumados para preservar las tropas del mal olor de los cadáveres de los enemigos,
• 100 millones por mi paciencia en escuchar que el rey pedía cuentas a quien le ha regalado un reino.
  

Éstas son las llamadas "cuentas del Gran Capitán", forma proverbial de referirse, desde entonces, a las cuentas amañadas más o menos descaradamente.

El inquisidor general de Castilla y Aragón, Diego de Deza, fue nombrado arzobispo de Sevilla.

El Papa Julio II, enemigo de los Borgia, violando las promesas que le había hecho, hizo detener a César Borgia en Ostia y lo obligó a entregarle todas sus posesiones en la Romaña. En abril, viendo en peligro su seguridad, César decidió huir a Nápoles, pero Gonzalo Fernández de Córdoba consideró más conveniente mantener buenas relaciones con el Papa que con un fugitivo, así que, tras llegar a un acuerdo con Julio II, hizo arrestar a César y lo envió a Castilla, donde fue encarcelado.

Julio II decidió llevar adelante un antiguo proyecto ya propuesto cincuenta años atrás por el Papa Nicolás V, consistente la demolición de la vieja basílica de San Pedro, del siglo IV y la construcción una nueva en la que Julio II pretendía alzar su propio sepulcro. El proyecto de San Pedro se lo encargó al arquitecto Bramante, mientras que para el diseño de su sepulcro llamó a Miguel Ángel. Sin embargo, como la construcción del nuevo San Pedro llevaría su tiempo y era precipitado empezar ya con el sepulcro, Julio II cambió el encargo de Miguel Ángel y le propuso decorar la bóveda de la capilla Sixtina. Mientras Bramante se encargaba de diseñar y dirigir la construcción del andamiaje necesario, Miguel Ángel empezó a estudiar las técnicas de la pintura al fresco, que nunca había practicado hasta entonces.

A sus veintiún años, Rafael se trasladó a Florencia, después de haber pintado el óleo Los desposorios de la Virgen, considerado la obra cumbre de su periodo de juventud. Ante un monumental templo de fondo, en el que el artista hace gala de su dominio de la perspectiva, se disponen los personajes en tres planos. La escena recuerda a la Engrega de las llaves, que Perugino pintó para la capilla Sixtina, pero la supera en el tratamiento de la luz y la naturalidad de los personajes.

Por esta época, Luca Signorelli terminaba los frescos para la capilla de San Bricio, en la catedral de Orvieto, entre los que destacan el Anticristo y Las postrimerías. Tras acabar este trabajo, a sus sesenta años, se retiró a Cortona, donde dirigió un mediocre taller provinciano.

Alberto Durero terminó un grabado en cobre titulado Adán y Eva, diseñada sobre la base de complicados cálculos geométricos con regla y compás.

En junio, Zahir al-Din Báber pudo abandonar su vida errante al conquistar la ciudad de Kabul, que convirtió en su cuartel general para hacer frente a los uzbekos.

Erasmo de Rotterdam publicó su Enchiridion, un opúsculo en el que proponía una audaz reforma religiosa, aunque no tuvo mucho eco. Unos meses después descubrió un manuscrito con las Anotaciones al Nuevo Testamento, de Lorenzo Valla, en las que se ponía en tela de juicio la versión de la Vulgata. Esto entusiasmó a Erasmo, que durante un tiempo no pensó en otra cosa que no fuera dedicarse a las letras sagradas.

Su amigo Thomas More mantuvo una agria disputa en el Parlamento con el rey Enrique VII de Inglaterra, lo que lo obligó a retirarse de la política.

El rey azteca Moctezuma II sufrió una deshonrosa derrota frente a los tlaxcaltecas, el pueblo en el que los aztecas cazaban tradicionalmente las víctimas que necesitaban para sus sacrificios humanos. Además tuvo que hacer frente a un año de hambre en su imperio. Mientras tanto Hernán Cortés pudo finalmente viajar a La Española, donde ejerció de escribano.

Ese año murió el rey de Bornu, Alí Gají, que fue sucedido por su hijo Idris. En los años siguientes logró reconquistar parcialmente lo que había sido el imperio de Kanem.

También murió el duque Filiberto II de Saboya. No dejó descendencia, así que fue sucedido por su hermanastro Carlos III.

En Moldavia murió el príncipe Esteban III el Grande, que fue sucedido por su hijo Bogdán III.

El año anterior, el navegante Cristóbal Guerra había cruzado el Atlántico una vez más, pero esta vez no regresó.

El que sí que regresó fue Cristóbal Colón, aunque por Occidente, por donde se había marchado, y no por Oriente, por donde había anunciado que lo haría.