Venecia había arrebatado Ravena a los Estados Pontificios y, en diciembre de 1508, el Papa Julio II formó en secreto la liga de Cambrai con los reyes Luis XII de Francia y Fernando II de Aragón, y el emperador Maximilano I, por la que acordaban repartirse las posesiones venecianas. En abril de 1509 el Papa excomulgó a Venecia y se dispuso a participar él mismo en la campaña. Obligó a Peruggia y a Bolonia a participar en ella. El ejército francés, capitaneado por Trivulzio el Grande, obtuvo la victoria de Agnadello, gracias a la cual Luis XII se apoderó de todo el territorio veneciano que le había sido asignado. Venecia no opuso resistencia a los demás coaligados. En mayo, Julio II obtuvo su parte.

Maximiliano I, fervoroso católico desde su alianza con el Papa, ordenó la destrucción de todos los escritos judíos, con excepción de los bíblicos.

Germana de Foix, la segunda esposa de Fernando el Católico, dio a luz un hijo, Juan, que sólo vivió unas horas.

Juan de Nova murió en Cochin, en la India. El virrey portugués Francisco de Almeida cedió el mando a su sustituto, Alfonso de Albuquerque, poco después de haber destruido en Diu una flota del sultán de Egipto. Albuquerque trató de tomar Malaca, pero fracasó, y el sultán Mahmud Sha tomó numerosos prisioneros portugueses.

João Ramalho estableció el primer asentamiento portugués en la costa brasileña.

Nicolás de Ovando, el ex-gobernador de La Española, regresó a Castilla. El nuevo gobernador, Diego Colón, recelando de las concesiones en Tierra Firme que el año anterior habían obtenido Alfonso de Ojeda y Diego de Nicuesa, envió dos expediciones para ocupar las islas de Jamaica y Cuba, al frente de las cuales puso a dos hombres que habían acompañado a su padre en su segundo viaje: Juan de Esquivel y Diego de Velázquez. Esquivel no tardó en fundar en Jamaica los asentamientos de Sevilla la Nueva y Melilla. En cambio, Velázquez encontró con mayor resistencia por parte de los indígenas y, de momento, no pudo instalarse en en Cuba.

Los colonizadores que necesitaban atraer al máximo número posible de colonos estaban aprendiendo los rudimentos de las técnicas publicitarias. Así, la ciudad que Juan Ponce de León había fundado el año anterior en Borinquem cambio su provinciano nombre de Villa Caparra por el más atractivo de Puerto Rico.

Luca Pacioli publicó su obra De diuina proportione, con dibujos de Leonardo da Vinci, en la que plagió el Libellus de quinque corporibus, de Piero della Francesca. En su tratado, Pacioli estudia la sección áurea, y su intervención en diversas construcciones geométricas. Además la relaciona con diversas proporciones del cuerpo humano y de la naturaleza en general. La sección áurea puede definirse como la proporción que han de tener los lados de un rectángulo para que, si eliminamos el mayor cuadrado que contiene, el rectángulo resultante tenga la misma proporción. Los antiguos griegos la consideraban particularmente estética. Ya la conocían los antiguos egipcios, fue estudiada por Euclides y, más recientemente, por Fibonacci en su Liber abaci.

Erasmo de Rotterdam visitó Roma, y en julio volvió a Inglaterra para enseñar teología en Cambridge.

Rafael había empezado su trabajo en el Vaticano decorando la llamada estancia de la Signatura. Completó la bóveda, que ya contaba con trabajos de otros pintores, con cuatro medallones representativos de la Teología, la Filosofía, la Justicia y la Poesía. Entre ellos representó la Astronomía, El juicio de Salomón, Adán y Eva, y Apolo y Marsias. Después empezó con las paredes. En una de ellas pintó La disputa del Sacramento, en la que los personajes se distribuyen en dos niveles: en el cielo está la Trinidad con la Virgen y el Bautista, rodeados de ángeles, apóstoles, profetas y santos; en tierra hay santos, pontífices y fieles, entre los que se reconocen los rostros de Fran Angélico, Bramante, Dante o Savonarola.

Miguel Ángel estaba enfrascado en la bóveda de la capilla Sixtina. La estaba seccionando mediante cornisas, arcos y otros elementos arquitectónicos fingidos.

El 18 de noviembre, Diego de Nicuesa zarpó de Santo Domingo rumbo a Tierra Firme, dispuesto a colonizar la que iba a ser desde entonces Castilla del Oro. Sin embargo, su barco naufragó y sus hombres llegaron penosamente a la región de Darién.

Ocho días antes de su partida había zarpado de Castilla Juan de la Cosa, al mando de un navío y dos bergantines. Se reunió en Santo Domingo con Alonso de Ojeda, y juntos marcharon a Tierra Firme con el propósito de fundar un asentamiento estable. Martín Fernández de Enciso, el socio de Ojeda, se quedó reclutando más gente en La Española para unirse posteriormente a ellos. Ojeda tenía la intención de imponerse por las armas a los nativos, mientras que Juan de la Cosa no estaba de acuerdo, sino que consideraba más apropiado fundar una colonia desde la que entablar relaciones comerciales. No obstante, como Ojeda era el gobernador de la aún inexistente Nueva Andalucía, acató su autoridad y desembarcó con él. En cuanto vieron las intenciones de los visitantes, los nativos atacaron en tal número que los castellanos fueron arrollados y tuvieron que retirarse a las naves con inmensas pérdidas. Ojeda pudo salvar su vida, pero Juan de la Cosa murió acribillado por las flechas.

También murió el rey Enrique VII de Inglaterra, que fue sucedido por su hijo Enrique VIII. Poco después se casó con su ex-cuñada, Catalina de Aragón, la viuda de su hermano Arturo.

El cardenal Cisneros dirigió personalmente la conquista de Orán.

Venecia estaba siendo desmembrada y era incapaz de resistirse a la liga de Cambrai, sin embargo, movió los hilos de la diplomacia con gran habilidad para disolver la liga. Por una parte, empezó a convencer al Papa Julio II de lo oportuno que sería expulsar de Italia a todos los "bárbaros", es decir, a los franceses y a los aragoneses, y así el Papa, que, por otra parte, ya había obtenido su botín, empezó a separarse de sus aliados.

El rey Luis XII de Francia también empezó a distanciarse de sus socios debido a la muerte del infante Juan, el heredero de Fernando el Católico. En efecto, hasta el momento, Luis XII había mantenido buenas relaciones con Fernando el Católico porque, tras la muerte de éste, esperaba convertirse en regente de Juan y controlar así la Corona de Aragón, mientras que el emperador Maximiliano esperaba convertirse en regente de su nieto Carlos y controlar Castilla. La muerte de Juan reforzaba los lazos entre Fernando y Maximiliano, pero enfriaba la relación entre Fernando y Luis XII. En diciembre, Fernando firmó con Maximiliano el tercer tratado de Blois, por el que se comprometía a ayudarle a conquistar la parte del territorio veneciano que le había asignado la liga de Cambrai y, Maximiliano, por su parte, reconocía a Fernando como regente de Castilla. Dicha regencia había sido hasta entonces una fuente de fricciones entre ambos.

A principios de 1510, Diego de Nicuesa fundó la ciudad de Nombre de Dios. Por otra parte, Alonso de Ojeda y sus hombres se habían establecido en un pequeño asentamiento al que llamaron San Sebastián de Urabá.

El portugués Francisco de Almeida, el que había sido virrey de las Indias, murió en su viaje de regreso en una escaramuza contra unos nativos en el cabo de Buena Esperanza. Los portugueses mantenían buenas relaciones con el imperio hindú de Vijayanagar. Hacía un tiempo que éste había perdido frente a los musulmanes un territorio en la costa occidental, donde se había formado un sultanato con capital en Bijapur. En febrero, el nuevo virrey portugués, Alfonso de Albuquerque, tomaba al asalto Goa, una de sus ciudades más importantes, aunque no pudo hacerse fuerte en ella y hubo de abandonarla poco después.

Ese mismo mes, el Papa Julio II firmaba un tratado de paz con Venecia, lo que suponía la ruptura de la liga de Cambrai. Como respuesta, el rey Luis XII de Francia reunió en Tours una asamblea del clero que reafirmó las tesis galicanas según las cuales los decretos papales no eran válidos en Francia sin la aprobación de la Iglesia de Francia.

La flota castellana cosechaba nuevos éxitos en el norte de África con la toma de Bujía y Trípoli, que a su vez le permitieron imponer un tributo al rey de Túnez. El mérito de estas vectorias cabe atribuirlo en su mayor parte al militar castellano Pedro Navarro. Tras recibir tropas de refuerzo, Navarro decidió tomar la isla de Gelves (identificada con la isla de los lotófagos, de la Odisea). Dichas tropas llegaron bajo el mando de García de Toledo, el primogénito del duque de Alba (del segundo duque de Alba, Fadrique, ya que el primero, abuelo y tocayo de García, había muerto años atrás). García de Toledo se internó en la isla y fue sorprendido por los moros mientras sus hombres se hallaban desperdigados buscando agua. Se produjo un combate en el que murió García de Toledo y, Navarro, incapaz de detener la desbandada de los soldados, huyó abandonando a unos tres mil hombres, que cayeron prisioneros. Este desastre llevó a Fernando el Católico a paralizar de momento la conquista del norte de África.

Martín Fernández de Enciso zarpó de Santo Domingo, según lo previsto, para unirse a Alonso de Ojeda con nuevos colonos. Durante el trayecto, Enciso descubrió un polizón en su barco. Era Vasco Núñez de Balboa, que había decidido escapar de esa forma de Santo Domingo, donde lo acosaban numerosos acreedores. Enciso le permitió seguir en la expedición al enterarse de que Balboa ya había estado, con Bastidas, en los territorios a los que se dirigían. Encontraron la colonia falta de provisiones y con serias dificultades para resistir los ataques de los indios. Ojeda, herido en una pierna, había regresado a Santo Domingo en busca de ayuda, dejando el mando a su lugarteniente, Francisco Pizarro. Balboa no tardó en adquirir popularidad y ascendencia entre sus compañeros. Sugirió trasladar San Sebastián más al oeste, a una zona donde los indios no usaban flechas envenenadas (no eran caribes, sino chibchas), y su idea fue inmediatamente aceptada, pero dicha zona pertenecía al territorio adjudicado a Nicuesa. Aun así, Balboa fundó allí la ciudad que llamó Santa María de la Antigua del Darién, desde la cual envió emisarios a Nicuesa, invitándolo a establecerse en la Antigua como gobernador.

Fernando el Católico despachó algunos nombramientos de gobernadores en América:

• Vasco Núñez de Balboa fue reconocido como gobernador interino de la región de Darién. (Con ello el rey estaba aceptando un hecho consumado: Balboa había asumido el mando y parecía estar haciéndolo bien. Ojeda seguía en Santo Domingo y, al parecer, se le habían quitado las ganas de volver a Tierra Firme.)
• Por intercesión de Nicolás de Ovando, que estaba entonces en la corte, Juan Ponce de León fue nombrado gobernador de Borinquem.
• Juan de Esquivel, que estaba poniendo a trabajar a los indios de Jamaica mediante repartimientos, fue nombrado gobernador de la isla.
  

El gran príncipe de Moscú Basilio III anexionó al estado moscovita el principado de Pskov.

Ese año murió el matemático italiano Luca Pacioli.

También murió el pintor Sandro Botticelli, a sus sesenta y cinco años, fue uno de los mayores exponentes del cuattrocento italiano, si bien el estilo creado por él y sus coetáneos estaba siendo superado por nuevas figuras con nuevas ideas, especialmente Leonardo da Vinci, Miguel Ángel y Rafael.

Éste último seguía trabajando en la Estancia de la Signatura, donde acababa de pintar uno de sus frescos más conocidos: La Escuela de Atenas. En un escenario monumental, con una impresionante perspectiva, sitúa a las figuras más destacadas de la antigüedad: Platón ocupa la posición central, y se ha querido ver en su rostro las facciones de Leonardo;  si Platón señala hacia el cielo, hacia las ideas, la mano de Aristóteles, más pragmático, señala hacia el suelo; Euclides, con el rostro de Bramante, realiza una construcción con el compás. Entre los retratados figuran también Miguel Ángel, como Heráclito, y el propio Rafael.

En Venecia murió, a los treinta y tres años, el pintor Giorgione. Dejó inacabados varios cuadros, que fueron completados por su discípuloTiziano: El concierto campestre, la Venus dormida y La Virgen y el Niño con San Roque y San Antonio de Padua.

Durante los últimos ocho años, el sha de Persia había hecho efectivo el título que tan prematuramente se había otorgado, y ya dominaba toda Persia, Iraq y Armenia, por lo que ya podemos considerarlo el sha Ismaíl I, con el que arranca la dinastía de los safawíes. En diciembre se apoderó del Jurasán al derrotar al uzbeko Saybani Jan en la batalla de Merv, donde éste resultó muerto. Para cohesionar sus dominios, Ismaíl I fomentó un nacionalismo iranio basado en la religión chiíta, a la que convirtió en religión nacional.

Alfonso de Albuquerque asaltó de nuevo la ciudad de Goa, esta vez con treinta y cinco navíos y unos mil quinientos hombres. La victoria fue definitiva y la ciudad quedó bajo el dominio portugués, que controlaba ya prácticamente toda la costa oriental de la India.

En 1511 Diego de Nicuesa acudió a La Antigua, pero no aceptando la invitación que le había hecho Balboa, sino dispuesto a castigar lo que consideraba una intromisión de éste en sus dominios. Se produjo un enfrentamiento y los hombres de Nicuesa fueron derrotados. El gobernador de Castilla del Oro fue forzado a embarcar en una nave desvencijada y no se volvió a saber de él. Tal vez naufragó, aunque se especula sobre si llegó a Cuba y lo mataron los cubanos, que no estaban muy contentos con los visitantes que recibían últimamente. Balboa reunió en La Antigua a todos los colonos de Castilla del Oro, que abandonaron los demás asentamientos. Diego Colón, el gobernador de La Española, lo nombró gobernador y, más tarde, Fernando el Católico lo confirmó en el cargo que ya le había asignado el año anterior con carácter interino.

Un barco que había zarpado de La Antigua con destino a Santo Domingo chocó contra los arrecifes de Jamaica y unos veinte hombres, incluido el capitán, Juan de Valdivia, quedaron a la deriva en un bote sin remos. Navegaron durante trece días hasta que llegaron a una pequeña isla habitada por los mayas. Éstos dieron muerte a todos los náufragos, excepto a dos, llamados Jerónimo de Aguilar y Gonzalo Guerrero, que fueron vendidos como esclavos a un señor maya del continente.

En cuanto a Cuba, Diego de Velázquez había regresado a la isla, a la región de Maisí, (en la zona oriental) y allí derrotó al cacique Hatuey, que acaudillaba a los indios ciboneys. En la expedición participó también Hernán Cortés, aunque no como soldado, sino realizando tareas burocráticas. Con él iba un amigo suyo llamado Pedro de Alvarado, que había llegado a La Española con sus hermanos el año anterior.

En la isla de Borinquem se produjo el primer alzamiento indígena de importancia al que tuvieron que hacer frente los colonos. Lo dirigió el cacique Guariney, que destruyó la aldea de Sotomayor.

Diego Colón seguía reclamando los privilegios que le correspondían por las capitulaciones de Santa Fe, pero el consejo real decretó en mayo que sólo tenía derecho a gobernar las islas descubiertas por su padre con el título de "visorrey de juro y heredad para siempre jamás", y a la décima parte de los beneficios que la Corona recibía de las islas. A causa de sus aspiraciones al tesoro americano, no se le dio autoridad sobre los funcionarios de la real hacienda, que dependían directamente de la corona.

Cuando el sultán de Malaca se enteró de la caída de Goa, se apresuró a liberar los prisioneros portugueses que tenía retenidos para congraciarse con Albuquerque, pero no le sirvió de nada. En agosto, tras un intento fallido el mes anterior, los portugueses tomaron la ciudad y la saquearon durante tres días, obteniendo un cuantioso botín. Sus continuas victorias valieron a Albuquerque los sobrenombres de El Grande o El Marte Portugués.

En octubre, Muhammad Báber pudo conquistar Samarkanda, tras la muerte de Saybani Jan, ocurrida el año anterior.

Ese año se imprimió en París El elogio de la locura, en el que Erasmo de Rotterdam arremete en latín culto contra teólogos y clérigos. La Locura demuestra a todos sus interlocutores que están locos y que ella es la única cuerda. El libro causó gran conmoción, y muchos clérigos trataron de que la curia romana condenara a su autor como hereje. Sin embargo, el Santo Oficio no se movió. Erasmo censuraba extravagancias, supersticiones y abusos, pero nada en su crítica contradecía a la doctrina católica. A lo sumo, El elogio de la locura podía contener calumnias, pero no herejías. De todos modos, los obispos y muchas universidades prohibieron la lectura de los libros de Erasmo.

El humanista, Johannes Reuchlin, consultado sobre la orden imperial de destruir los escritos judíos, exceptuados los bíblicos, defendió en su Augenspiegel la utilidad del Talmud y de la Cábala.

Alberto Durero pintó la Adoración de la Trinidad, un interesante óleo de planteamiento gótico pero de realización renacentista.

Tiziano pintó tres frescos sobre Los milagros de san Antonio, que es la primera de sus obras íntegramente conservada y en la que sabemos con certeza que no participó su ya difunto maestro, Giorgione.

Al mismo tiempo que trabajaba en el Vaticano, Rafael aceptó el encargo de decorar la villa Farnesina, perteneciente a un banquero sienés. Allí terminó El triunfo de Galatea.

El Papa Julio II constituyó la Santa Liga con Venecia y el rey Fernando el Católico, con el objetivo de expulsar a los franceses del Milanesado. Como parte de la alianza, Julio II proclamó a Fernando el Católico legítimo rey de Nápoles. Como respuesta, el rey Luis XII de Francia convocó un concilio en Pisa, que inició sus sesiones el 1 de noviembre, con la participación de 7 cardenales, 16 obispos y 4 abades, acompañados de teólogos, todos opuestos al Papa. Al frente de sus ejércitos en Italia, Luis XII puso a su sobrino Gastón de Foix, hermano de Germana de Foix, la segunda esposa de Fernando el Católico.

En Malaca, Alfonso de Albuquerque se informó de la situación del Moluco, el lugar de procedencia de las especias, y envió una expedición en su búsqueda bajo el mando de Abreu, Serrao y Bisagudo. La expedición hizo su primera escala en Sumatra. Una parte de la isla estaba bajo el dominio de Malaca, y el resto se lo repartían otros tres sultanatos: Djambi, Palembang y Atjeh. Luego tocaron tierra en Java, que no era musulmana, sino budista. Allí había dos reinos principales: Demak y Banten. Abreu visitó también Borneo, muy poco poblada, pero la expedición siguió navegando hacia el este hasta que finalmente encontró el Moluco, que era un archipiélago, por lo que en lo sucesivo fue más conocido como las islas Molucas o, también, como las islas de las Especias. La primera en la que tocaron tierra fue Banda, que es una de las islas menores, situada hacia el centro del archipiélago y a la sazón principal productora de nuez moscada.

El establecimiento de una audiencia y un juzgado de apelación en Santo Domingo supuso un nuevo enfrentamiento entre el gobernador Diego Colón y la Corona castellana, pues el virrey reclamaba para sí la administración de justicia y el nombramiento de todos los funcionarios del Nuevo Mundo.  Ese año murió Nicolás de Ovando, el antecesor de Colón en el gobierno de La Española. El domingo 30 de noviembre, un dominico llamado Antonio Montesinos ofició misa ante Diego Colón y los altos funcionarios de La Española y en su sermón se dirigió a ellos en estos términos:

Decid, ¿con qué derecho y con qué justicia tenéis en tan cruel y horrible servidumbre a estos indios? ¿Con qué autoridad habéis hecho tan detestables guerras a estas gentes que estaban en sus tierras mansas y pacíficas, donde tan infinitas de ellas, con muertes y estragos nunca oídos, habéis consumido? ¿Cómo los tenéis tan opresos y fatigados, sin darles de comer ni curarlos en sus enfermedades, que de los excesivos trabajos que les dais incurren y se os mueren, y por mejor decir, los matáis, por sacar y adquirir oro cada día? ¿Y qué cuidado tenéis de quien los doctrine, y conozcan a su Dios y creador, sean bautizados, oigan misa, guarden las fiestas y domingos? ¿Estos, no son hombres? ¿No tienen almas racionales? ¿No estáis obligados a amarlos como a vosotros mismos? ¿Esto no entendéis? ¿Esto no sentís? ¿Cómo estáis en tanta profundidad de sueño tan letárgico dormidos? Tened por cierto, que en el estado [en] que estáis no os podéis más salvar que los moros o turcos que carecen y no quieren la fe de Jesucristo

El sermón provocó un gran revuelo y, reunidos los magnates en la residencia del virrey, acordaron exigir una rectificación por parte del fraile. Su superior les aseguró que al domingo siguiente, el 7 de diciembre, fray Antonio volvería a oficiar la misa y trataría de satisfacer sus exigencias como mejor pudiera. En medio de una gran expectación, el fraile subió de nuevo al púlpito, pero no hizo sino reafirmarse en lo dicho la semana anterior. Obviamente, no tardó mucho tiempo en verse embarcado rumbo a España.

El concilio de Pisa se trasladó a Milán, donde los cardenales disidentes depusieron al Papa Julio II. Éste condenó el concilio por cismático y empezó los preparativos para convocar el suyo propio.

Mientras Juan Ponce de León intentaba sin éxito sofocar la revuelta indígena que había estallado unos meses atrás, recibió su destitución como gobernador de Borinquem. En febrero de 1512 logró que la Corona le concediera unas capitulaciones para ir en busca de Bimini, un lugar donde fuentes indígenas bien informadas le habían asegurado que se encontraba la fuente de la juventud, que tenía la virtud de mantener siempre jóvenes a todos aquellos que bebían de sus aguas. Este episodio es menos surrealista de lo que puede parecer a primera vista y se iba a repetir en muchas ocasiones: En las décadas siguientes serían muchos los indígenas americanos que "revelarían" a los conquistadores castellanos la existencia de tierras ricas en oro u otros prodigios, cuya ubicación concreta podía variar según el informador, pero que siempre estaban inevitablemente muy, pero que muy lejos. Estas "noticias" iban a impulsar muchas exploraciones, pero rara vez lograban que los molestos extranjeros abandonaran un lugar donde ya habían puesto el pie.

Los aliados de la Santa Liga estaban asediando Bolonia, pero el, 5 de febrero, Gastón de Foix los obligó a levantar el cerco. Poco después se presentaba frente a los muros de Brescia, donde derrotó al ejército veneciano y se apoderó de la ciudad. Allí desencadenó una sangrienta matanza. Un soldado francés provocó graves heridas en la mandíbula y el paladar a un niño de doce años llamado Niccolò Fontana, que corrió a refugiarse en la catedral, donde estaban su madre y su hermana pequeña (su padre había muerto seis años atrás). Poco después lo dieron por muerto, pero su madre descubrió que seguía vivo. Se curó, aunque desde entonces tuvo dificultades en el habla y por ello es más conocido por el sobrenombre de Tartaglia (el tartamudo). El chico había aprendido algo de matemáticas por su cuenta, y su madre consiguió que un mecenas le financiara estudios en Padua.

Gastón de Foix atrajo hacia Ravena las tropas de la Santa Liga, dirigidas por el virrey de Nápoles Ramon Folc de Cardona. El 11 de abril tuvo lugar un combate extremadamente sangriento en el que los franceses obtuvieron una rotunda victoria. Sin embargo, Gastón de Foix trató de perseguir a un grupo de soldados enemigos que se retiraban y resultó muerto en la escaramuza. Tenía entonces veintitrés años.

El 10 de mayo, Julio II inauguró el quinto concilio de Letrán, con el fin de frustrar el concilio de Pisa (a la sazón trasladado a Milán), convocado a instancias del rey Luis XII de Francia. Al Papa le fue fácil alcanzar su objetivo: tras la muerte de Gastón de Foix, las tropas francesas no tardaron en ser desalojadas del Milanesado, cosa que los cardenales cismáticos, privados ahora del apoyo francés, debieron de interpretar como señal inequívoca de que Dios estaba de parte del Papa, y volvieron a reconocer su autoridad.

Julio II entregó el ducado de Milán a Maximiliano Sforza, hijo de Ludovico Sforza, que tenía entonces diecinueve años. Aprovechando la presencia en Italia de las tropas de la Santa Liga, el Papa apoyó también la restauración de los Médicis en Florencia en la persona de Juliano, hermano del difunto Pedro de Médicis, el último duque de Milán. Estaba casado con Filiberta de Saboya, hermana del duque Carlos III de Saboya.

Los participantes en el concilio de Letrán fueron los primeros en admirar la bóveda de la capilla Sixtina, que Miguel Ángel terminó por esas fechas. Contiene, organizadas en una compleja y original estructura, numerosas escenas del Génesis, entre las que destaca la famosa Creación de Adán, además de otras escenas secundarias que representan profetas, figuras juveniles, sibilas, y otros motivos mitológicos. La capilla Sixtina es el monumento artístico más visitado en la actualidad.

Fernando el Católico había tratado de persuadir al rey Juan III de Navarra para que se incorporara a la Santa Liga, pero, ante su negativa, logró al menos que se declarara neutral. Sin embargo, tras la victoria francesa en Ravena, Juan III firmó un tratado en Blois por el que se permitía el paso por territorio navarro de las tropas francesas. El tratado pretendía ser secreto, pero salió a la luz y el Papa Julio II excomulgó a Juan III. A su vez, Fernando el Católico aprovechó la ocasión para invadir Navarra en julio. Extenuada por los continuos enfrentamientos entre beaumonteses y agramonteses, Navarra no opuso resistencia al ejército castellano, que estaba capitaneado por Fadrique de Toledo, el duque de Alba. Juan III y su esposa Catalina tuvieron que huir a Francia.

Los portugueses fundaron una factoría en Ambon, una pequeña isla situada junto a la isla de Ceram, en el archipiélago de las Molucas, productora de clavo. Luego la expedición emprendió el viaje de regreso a Malaca, pero la nave de Serrao se extravió y llegó a las Molucas septentrionales, cuya isla principal es Halmahera, si bien Serrao se instaló en la pequeña Ternate, donde también se cultivaba el clavo. El resto de la expedición tocó tierra en una isla que los nativos llamaban Sulawesi, pero que los portugueses deformaron a Célebes. Allí construyeron una fortaleza desde la que entablaron intensas relaciones comerciales con el sultán de Makasar. Éste gobernaba también sobre las islas Flores, el archipiélago que prolonga la isla de Java.

Diego de Velázquez fundó Baracoa, la primera colonia en Cuba, seguida de Bayamo y luego de Santiago, a la que convirtió en capital de la isla. Fueron muchos los colonos que afluyeron desde La Española, pues las minas de oro de esta isla se estaban agotando. Hacía ya un par de años que se había implantado en La Española el cultivo de la caña de azúcar, que paulatinamente se estaba haciendo más lucrativo que la extracción de oro, auque, por supuesto, más lucrativo sería encontrar oro en otra isla.

El gobernador de Jamaica, Juan de Esquivel, fue destituido a causa de ciertas acusaciones de que trataba duramente a los indígenas. No se tienen noticias de a dónde fue ni de qué hizo tras su destitución, pero murió unos meses después. Al marcharse Esquivel, también abandonó Jamaica Pánfilo de Narváez, que pasó a Cuba y no tardaría en convertirse en el lugarteniente de Velázquez. Lo acompañaba como capellán castrense fray Bartolomé de Las Casas, que desde hacía unos meses era el primer sacerdote ordenado en América. Las Casas obtuvo un buen repartimiento, y empleó a sus indios tanto en el cultivo de las tierras como en la extracción de oro. También Hernán Cortés trató de hacer fortuna en Cuba de los modos más diversos: ejerció de agricultor, de ganadero, buscó oro, e incluso fue durante un tiempo alcalde de Baracoa.

Martín Fernández de Enciso, desde que Balboa abandonara a su suerte al gobernador Diego de Nicuesa, no había ocultado la desaprobación de sus métodos, y finalmente decidió regresar a Castilla, donde no se cansó de presentar acusaciones contra Balboa. De momento, la marcha de Enciso dejó a vía libre a Balboa al frente de Castilla del Oro. Supo granjearse la amistad de los caciques locales: entre ellos Ponca, Comogre y Chima, que aceptaron pacíficamente la dominación castellana. El último incluso concedió a Balboa la mano de su hija.

En Sevilla murió Américo Vespucio, y su puesto de piloto mayor de la Casa de Contratación pasó a Juan Díaz de Solís, que acababa de ser excarcelado, absuelto e indemnizado por las acusaciones que habían pesado sobre él a raíz de sus diferencias con Vicente Yáñez Pinzón.

Antonio Montesinos participó en la redacción de las leyes de Burgos, que regulaban las relaciones entre castellanos e indios, en ellas se reconocía a éstos como hombres libres, pero a la vez daba respaldo legal a las encomiendas.

El rey Luis XII de Francia seguía teniendo tropas en Italia y estaba tratando de recomponer su situación. Mientras Trivulzio el Grande trataba de recuperar el Milanesado, en diciembre firmaba el cuarto tratado de Blois con el emperador Maximiliano I, por el que acordaba el futuro matrimonio de su hija Renata, de dos años, con Carlos, el nieto del Emperador y de Fernando el Católico, que tenía entonces doce años.