En 1517, el regente de Suecia, Sten Svantesson, se enfrentó al arzobispo de Uppsala, Gustav Trolle, al que terminó deponiendo. El prelado pidió ayuda al rey Cristián II de Dinamarca, que teóricamente era también rey de Suecia, aunque los suecos no le dejaban poner el pie en el país. El rey respondió gustoso al llamamiento, pero fue derrotado por Svantesson en Brännkyrka en 1518. 

El 5 de febrero las cortes de Valladolid reconocieron como rey al ahora ya Carlos I de Castilla. Previamente, Carlos había tenido que aceptar tres condiciones: jurar las leyes, aprender castellano y no dar cargos a ningún extranjero. Respecto a esto último, las sesiones habían empezado con mal pie, ya que Carlos había designado como presidente de las Cortes a Jean Sauvage, pero el descontento general hizo que tuviera que presidirlas él mismo. También se le impuso la condición de que dejaría de ser rey de Castilla si su madre recobrara la razón. Por otra parte, las Cortes concedieron al nuevo monarca un subsidio de doscientos millones de maravedíes, pagaderos en tres años.

Mientras tanto, Carlos I recibía a Bartolomé de Las Casas. Tras la muerte de Fernando el Católico, el religioso había conseguido una audiencia con el cardenal Cisneros, que resultó más provechosa que la mantenida con aquél: fue nombrado protector de indios. Sin embargo, poco después murió el cardenal, y el título no se tradujo en nada más. Las Casas tuvo que volver a empezar por tercera vez, ahora solicitando audiencia al nuevo rey. Tras conseguirla, denunció por tercera vez los abusos que se estaban cometiendo contra los indios americanos y, como remedio, además de insistir en la posibilidad de utilizar esclavos negros, propuso la fundación de comunidades de campesinos españoles que convivieran con los indios, a los que irían civilizando progresivamente e incorporándolos como súbditos a la corona.

El 3 de mayo las cortes de Calatayud reconocieron al rey Carlos I de Castilla como Carlos I de Aragón, previo juramento de los fueros aragoneses y con las mismas condiciones que le habían impuesto los castellanos. Además, le proporcionaron la suma de doscientos mil ducados. (En Zaragoza murió Jean Sauvage, el gran canciller detestado por los castellanos.) El 19 de mayo las cortes de Barcelona reconocieron a Carlos I como conde de Barcelona y le entregaron doscientas cincuenta mil libras. Ese año murió la reina Catalina de Navarra, y su hijo Enrique II esperaba la oportunidad de recuperar su herencia.

Tras reunir, uno por uno, todos los títulos correspondientes, Carlos I fue el primer monarca desde hacía ocho siglos en titularse rey de España. A lo largo de esos siglos se había ido forjando un nacionalismo español que había terminado uniendo contra los musulmanes a los diversos estados que se habían formado en la antigua Hispania, romana primero, visigoda después. Decimos "había terminado uniendo" porque, mientras Al-Ándalus fue potente, dicho nacionalismo estuvo siempre supeditado a los intereses particulares de los reinos, que no dudaron en aliarse con los moros contra otros cristianos siempre que lo estimaron conveniente; pero cuando Al-Ándalus dejó de ser un aliado valioso, dejó de ser también un aliado honroso, y España se hizo un poco más real. Tradicionalmente, se ha considerado a los reyes Católicos como artífices de la unidad de España, si bien esto sólo es cierto en un sentido muy débil. Durante su reinado, la unión de Castilla y Aragón consistía únicamente en el nexo matrimonial entre sus monarcas respectivos, traducido tan sólo en la unidad de su política exterior. La situación no iba a ser muy distinta bajo Carlos I: Castilla, Aragón, Cataluña, Valencia, las Baleares, Navarra, Nápoles y Sicilia seguían formando una federación de estados, con un mismo rey, pero cada cual con sus propias leyes e instituciones. Aunque, técnicamente, no cubrían toda España (faltaba Portugal), con este nombre iba a ser conocida la federación dentro y, sobre todo, fuera de sus fronteras.

El núcleo de España era, sin duda, Castilla. Superaba al resto del territorio en extensión, población y riqueza. En el originario reino de Aragón se hablaba un dialecto del castellano que estaba siendo desplazado por éste y no tardaría en desaparecer casi por completo; también penetró en Navarra, así como en el resto de la Corona de Aragón, donde el catalán se mantuvo vivo, aunque, si no murió como lengua literaria, quedó en estado de coma. En definitiva, el castellano se convirtió en la lengua de España, hasta el punto de que en el resto de Europa pasó a ser conocido con el absurdo nombre de "español" (tan absurdo como si hoy llamáramos británico al inglés), como si el catalán, el vasco o el gallego (una variante dialectal del portugués) no fueran lenguas tan españolas como el castellano. En España, no obstante, el castellano conservó su nombre.

Carlos I nombró gobernadora de los Países Bajos a su tía Margarita, que convirtió su corte, en Malinas, en un centro intelectual y artístico.

La hija del Gran Capitán se casó con un pariente llamado Luis Fernández de Córdoba, que se convirtió así en el segundo duque de Sessa.

En Argel murió el pirata Baba Aruy, y fue sucedido por su hermano Jayr al-Din, más conocido como el pirata Barbarroja, que se hizo vasallo del sultán otomano Selim I en nombre de los corsarios berberiscos.

En Francia murió, a los setenta años, el condotiero Trivulzio el Grande.

El gobernador de cuba, Diego de Velázquez, había enviado una nueva expedición hacia el continente, compuesta de cuatro navíos bajo el mando de Juan de Grijalva, sobrino de Pánfilo de Narváez, que tenía entonces veintiocho años. Lo acompañaban Pedro de Alvarado, Francisco de Montejo y Alonso Dávila. Desde Cuba llegaron a la isla de Cozumel, frente a las costas del Yucatán, desde donde siguieron la costa hacia el norte y luego hacia el oeste, hasta llegar en junio al lugar alcanzado el año anterior por la expedición de Francisco Hernández de Córdoba. Allí fueron recibidos por una embajada del rey azteca Moctezuma II, al que habían llegado noticias de dicha expedición. El 19 de junio desembarcó en una islita cercana a la costa a la que llamó San Juan de Ulúa; desde allí, Grijalva envió a Cuba a Alvarado, en busca de refuerzos, mientras él seguía explorando la costa, pero, tras sufrir un ataque, decidió regresar, pese a la oposición de Montejo y Dávila.

El príncipe elector Federico III de Sajonia dio su apoyo al agustino Martín Lutero, por lo que la controversia que había suscitado estaba empezando a adquirir dimensiones políticas. Poco antes, Lutero había hecho llegar sus tesis al Papa León X, y el 7 de agosto recibió una citación para comparecer en Roma. Sin embargo, Lutero se negó a comparecer alegando que uno de los religiosos que debían juzgar sus tesis había publicado un panfleto contra él. En cambio, aceptó comparecer ante la dieta de Augsburgo, convocada por el emperador Maximiliano I para tratar el problema. El Papa envió como representante a Tommaso de Vio, más conocido como Cayetano, al que había nombrado cardenal el año anterior. Allí mantuvo un intenso debate con Lutero que se prolongó durante cuatro días. Lutero endureció su posición al afirmar que la infalibilidad de la Biblia no podía ser inferior a la del Papa. Redactó entonces una apelación al Papa pidiendo un concilio.

En Augsburgo, el pintor Alberto Durero conoció personalmente al emperador, para el que estaba trabajando desde hacía seis años. Fue entonces cuando pintó su retrato.

El Papa León X nombró legado a latere en Inglaterra al cardenal Wolsey. Gracias a la gran influencia que tenía sobre el rey, estaba realizando grandes reformas en la sociedad inglesa. Entre otras medidas destinadas a reducir el poder de la nobleza, asignó la jurisdicción sobre las marcas galesas y escocesas al Consejo de las Marcas y el Consejo del Norte, respectivamente; protegió a las clases más humildes, para las que creó el tribunal de recursos; reforzó su autoridad sobre el clero, fomentando el estudio y la disciplina; personalmente, se había convertido en un suntuoso mecenas, y casi tenía su propia corte.

Tiziano pintó su Asunción, que desconcertó a los franciscanos que se la habían encargado por la originalidad de la composición: el cuadro está dividido en tres niveles: la tierra, el cielo (en el que se está la Virgen) y un tercer nivel en el que está Dios, hacia el que se dirige María.

Rafael continuaba trabajando en la villa Farnesina, en la que terminó de decorar la sala de Psique, con alegorías y sensuales desnudos de Venus, Cupido, Psique y las Gracias.

La expedición de Juan de Grijalva había hecho llegar a Cuba interesantes informes sobre la riqueza del Imperio Azteca, por lo que el gobernador Velázquez se había apresurado a organizar una expedición más poderosa. En principio se la encargó a Hernán Cortés, que tras haber sido encarcelado acusado de conspirar contra el gobernador, no había tardado en recuperar la libertad, y poco después también la confianza de Velázquez, al casarse con su cuñada: Catalina Juarez, conocida como la Marcaida. Cortés puso un gran interés en los preparativos, en los que invirtió todos sus ahorros y los de algunos amigos. Ello suscitó los recelos de Velázquez, que empezó a ponerle pegas: no podía fundar establecimientos permanentes, sino que debía limitarse a explorar las nuevas tierras. Cortés llegó a temer que el gobernador terminara relevándolo del mando antes de que partiera la expedición, así que decidió por su cuenta zarpar antes de lo previsto. El 18 de noviembre salió de Santiago con once barcos y empezó a hacer escala en diversos puertos cubanos para reclutar más hombres. Entre sus colaboradores estaba Bernal Díaz del Castillo, que había acompañado a Hernández de Córdoba y también a Grijalva.

Por otra parte, el gobernador de Jamaica, Francisco de Garay, obtuvo también unas capitulaciones para explorar el golfo entre el Yucatán y Florida, en busca de un paso al mar del Sur.

El 10 de febrero de 1519 Hernán Cortés dejó Cuba rumbo al Yucatán. En sus once barcos llevaba 110 marineros, 200 indios, algunos negros, 500 soldados, 16 caballos, 14 piezas de artillería y muchos objetos para intercambiar con los indígenas. Poco después de llegar a la península se encontró con Jerónimo de Aguilar y Gonzalo Guerrero, los náufragos capturados por los mayas ocho años atrás. Aguilar se unió a la expedición y sirvió de intérprete. Sin embargo, Guerrero se había casado con una india, lo encontraron tatuado y con las orejas perforadas, afirmó que se sentía más maya que español y se negó a ser "rescatado".

El primer enfrentamiento con los mayas se produjo en Tabasco, donde los españoles obtuvieron una fácil victoria. El 12 de marzo, un jefe maya regaló a Cortés veinte esclavas, entre las que se encontraba una joven llamada Malintzin, aunque los españoles lo convirtieron en Malinche, y que poco después fue bautizada como Marina. Cortés se la encomendó a Hernández de Portocarrero y sirvió también de intérprete.

El Papa León X canonizó a san Francisco de Paula. Ese año había llamado nuevamente a Lutero para que se presentara en Roma, pero el príncipe elector Federico III de Sajonia, como soberano natural del fraile, suplicó al pontífice que el asunto se discutiese en la propia Alemania, a lo que el Papa accedió, y se decidió que Lutero se enfrentara en Leipzig con Johann Eck. Lutero trató de conseguir el apoyo de Erasmo de Rotterdam, pero éste se mantuvo neutral y recomendó moderación a todos.

Ulrico Zuinglio había sido nombrado predicador de la colegiata de Zurich, donde, siguiendo el criterio de Erasmo, predicaba sobre el conjunto del Nuevo Testamento, en lugar de limitarse a comentar el evangelio del día. Al mismo tiempo, hablaba con desprecio del Papa y de la curia.

Andrea Doria había recibido el mando de la armada genovesa y con ella obtuvo una victoria frente a los turcos en Pianosa.

En abril, Cortés se instaló en San Juan de Ulúa, donde recibió mensajeros de Moctezuma II, que estaba convencido de que el español era un enviado del dios Quetzalcoatl con el propósito de derrocarlo e instaurar un nuevo orden. Intercambiaron regalos y embajadores, pero Moctezuma II rechazó una invitación para visitar a Cortés. Éste, por su parte, empezó a recabar información sobre la estructura del Imperio Azteca, y descubrió con satisfacción que la mayoría de los pueblos sometidos a Tenochtitlan no estaban nada contentos con sus amos. Pronto empezó a meter cizaña entre ellos. No obstante, sus hombres también estaban divididos, pues una parte de ellos era leal a Diego de Velázquez, el gobernador de Cuba, al que teóricamente Cortés debía obediencia.

Técnicamente, en ausencia del rey o de cualquier representante suyo, la autoridad recaía en la voluntad de los soldados. Cortés se basó en este principio para fundar, el 19 de abril, la Villa Rica de Veracruz, a cuyo concejo, presidido por Francisco de Montejo, cedió todos los poderes que le había otorgado Velázquez, y éste a su vez lo nombró Capitán General y Justicia Mayor, con lo que ahora su autoridad no provenía ya del gobernador, sino que debía responder directamente ante el rey. En mayo, Velázquez consiguió de la Corona el título de adelantado de Culúa (que era el nombre que daban a México entonces).

Ese año murieron:

• El navegante Vicente Yáñez Pinzón.
• Lorenzo de Médicis, el señor de Florencia, que no dejó más descendiente que una hija recién nacida, Catalina. El gobierno de la ciudad quedó en manos del cardenal Julio de Médicis, que se apoyó en un primo suyo, el condotiero llamado Juan de las Bandas Negras.
  
• Lucrecia Borgia, la duquesa de Ferrara.
• El marqués de Mantua, Francisco II Gonzaga, que fue sucedido por su hijo Federico.
  
• Leonardo da Vinci, sin duda una de las mentes más originales del renacimiento italiano.
  

Aunque la más señalada fue, sin duda, la repentina muerte del emperador Maximiliano I. Su nieto, el rey Carlos I de España, se convirtió entonces en el nuevo archiduque de Austria, y empezó las gestiones para lograr que los príncipes electores le otorgaran el título imperial. Así, en junio, Carlos I concertó el matrimonio entre Germana de Foix, la viuda de Fernando el Católico y Juan de Brandeburgo-Ansbach, hijo del margrave Federico de Ansbach, sobrino del príncipe elector de Brandeburgo y primo del príncipe elector de Maguncia (que había sido nombrado cardenal el año anterior). Otro hermano de Juan, llamado Casimiro (tenía un total de dieciséis) se casó con con Susana, hermana del duque Guillermo IV de Baviera.

Por otra parte, Margarita de Austria, la tía de Carlos I, logró que Jakob Fugger, el banquero de Maximiliano I, le prestara 543.000 florines con los que comprar los votos necesarios. Así, aunque el rey Francisco I de Francia había presentado su candidatura y algunos electores se inclinaban por el duque Federico III de Sajonia, éste renunció a su candidatura y, ese mismo mes, Carlos I se convirtió en el emperador Carlos V.

El emperador Maximiliano I había dispuesto que la ciudad de Nuremberg pagara una pensión a Alberto Durero, pero los ediles de la ciudad, que habían ido posponiendo el pago, aprovecharon la muerte del emperador para olvidarse definitivamente del asunto. La economía del pintor era buena y no necesitaba esa pensión, pero lo consideró una cuestión de honor y decidió reclamarla ante el nuevo emperador.

Otro de los hermanos de Juan de Brandeburgo-Ansbach, Alberto, era el gran maestre de la orden Teutónica y, como tal, gobernaba Prusia Oriental. Ese año declaró la guerra a Polonia con la intención de recuperar la otra mitad del territorio prusiano.

Lutero llegó a Leipzig acompañado de otros profesores de la universidad de Wittenberg, en dos coches escoltados por doscientos estudiantes, armados con yelmos y lanzas. Eck tenía un cuerpo macizo y una voz potente, mientras que Lutero era delgado y de voz débil. Llevaba un ramito de flores en la mano que olía de vez en cuando, en el transcurso de la disputa. Eck consiguió la victoria. Parece ser que logró desviar la cuestión del punto de las indulgencias y arrastró a Lutero a declarar que no reconocía la autoridad del Papa. Más aún, le hizo admitir que creía que había algo de verdad en la doctrina de Jan Hus. En ese momento, el rector de la universidad de Wittenberg (amigo de Lutero) exclamó: "¡Dios nos libre de Hus y su pestilencia!".

También el humanista Johannes Reuchlin tuvo problemas con la Iglesia, a causa de su interés por el judaísmo. Fue acusado de herejía por los dominicos de Colonia y llevado ante la Santa Inquisición, pero los humanistas alemanes se volcaron en su defensa y terminó absuelto. Luego ocupó una plaza de profesor en Tubinga.

Hernán Cortés, tras reprimir una revuelta de los partidarios de Velázquez, envió a Carlos V los ricos presentes que le había entregado Moctezuma II junto con las noticias de sus hazañas. Luego hundió el resto de sus naves para evitar todo contacto con Cuba. La tradición dice que las quemó, de donde procede la expresión "quemar las naves", para indicar la imposibilidad de una vuelta atrás, pero en realidad las barrenó para que se escoraran y se hundieran. De todos modos, fue sin duda un gran golpe de efecto. A mediados de agosto partió con 300 hombres hacia la capital azteca. Cortés demostró en todo momento una gran habilidad política: convenció al cacique de Cempoala de que apresase a los recaudadores de tributos de Moctezuma II, pero luego ayudó a éstos a escapar y se ganó su confianza.

Ese año, los españoles descubrieron la isla de Barbados, al sureste de las Antillas.

Pedrarias Dávila, el gobernador de Castilla del Oro, había enviado una nueva expedición al mar del Sur bajo el mando de Gaspar de Espinosa, con la misión de establecer un asentamiento permanente en la costa meridional. El 15 de agosto, Espinosa fundó la ciudad de Nuestra Señora de la Asunción de Panamá, que no tardaría en convertirse en la nueva capital de Castilla del Oro. Allí obtuvo una encomienda Sebastián Belalcázar. También acudieron ese mismo año Gil González Dávila y Andrés Niño, con una capitulación para explorar el mar del Sur. Pronto se descubrió que era rico en perlas. Por ello, el archipiélago situado en el golfo de Panamá recibió el nombre de islas de las Perlas. Mientras tanto, Martín Fernández de Enciso publicaba un tratado de geografía que en su momento fue de gran valor. A partir de este momento no se sabe qué fue de él.

En septiembre, Hernán Cortés aumentó sus efectivos al aliarse con los indios de Tlaxcala, acérrimos enemigos de los aztecas. Allí recibió emisarios de Moctezuma II, que estaba dispuesto a reconocerse vasallo del rey de España si Cortés renunciaba a conquistar su imperio. Además lo invitaba a visitar la capital.

El 20 de septiembre, Fernando de Magallanes zarpaba, dispuesto a llegar a las Molucas por occidente, al mando de cinco naves: Trinidad, San Antonio, Victoria, Concepción y Santiago, tripuladas por doscientos cuarenta y un hombres, bajo las órdenes de Juan de Cartagena, Gaspar de Quesada, Luis de Mendoza y Juan Rodríguez Serrano, además del propio Magallanes.

En Cholula, Hernán Cortés realizó una sangrienta matanza de indígenas por la sospecha de una conjuración. Unos días después, el 8 de noviembre, entró en Tenochtitlan, donde fue recibido por el propio Moctezuma II, acompañado de 200 de sus nobles. La ciudad sobrecogió a los españoles. Desde sus humildes orígenes, la capital azteca había ido extendiéndose y enriqueciéndose a lo largo de sus dos siglos de historia. Se calcula que tenía entre 75.000 y 300.000 habitantes. Estaba edificada sobre el lago Texcoco, de manera que sus calles eran canales de agua por los que circulaban canoas, y estaba unida a tierra por tres grandes calzadas. En el centro se alzaban los edificios públicos. Había muchos palacios suntuosos, rodeados de jardines, entre los que destacaban el de Moctezuma y el de Axayácatl, en el que fueron alojados los recién llegados. El recinto del templo mayor era un rectángulo pavimentado de 400 por 300 metros, que albergaba los principales edificios de culto, entre ellos la pirámide mayor, dedicada a los dioses Tlaloc y Huitzlilopochtli. Los aztecas habían resuelto los problemas de saneamiento y de abastecimiento de la ciudad. En la zona oriental había un dique que evitaba el desbordamiento del lago en las épocas de lluvia. Además contaban con dos acueductos. Bernal Díaz del Castillo, que era el lugarteniente de Cortés, escribiría más tarde: "Creíamos ver las maravillas del Amadís de Gaula".

Los invitados fueron tratados como dioses, y los altares no dejaban de chorrear la sangre de los sacrificios humanos realizados en su honor, pero entre españoles y aztecas reinaba la desconfianza. Cortés se valió de su esclava Malinche como intérprete y consejera en sus relaciones con los aztecas (Hernández de Portocarrero había marchado a España y Cortés se había hecho cargo personalmente de ella).

Ese mismo mes, Fernando de Magallanes tocó la costa brasileña, y desde allí empezó a recorrerla hacia el sur.

En España cundía la preocupación, ya que estaba claro que las deudas que había contraído el rey para convertirse en emperador tendrían que acabar pagándolas los españoles. El partido antiflamenco castellano cobró nuevas fuerzas. Estaba encabezado por Hernando Dávalos y Pedro Lasso de la Vega, y ahora se les unía Juan de Padilla, disgustado con Carlos V porque no le había concedido un cargo que había disfrutado su padre. En Toledo se produjeron revueltas, en las que participaron Pedro y su hermano García, más conocido como Garcilaso de la Vega. Un pariente de ambos, llamado Sebastián Garcilaso de la Vega, estaba en América, participando en la conquista del Imperio Azteca bajo las órdenes de Pedro de Alvarado.

También en Valencia surgieron disturbios. Una epidemia de peste había llevado a buena parte de la nobleza a abandonar las costas y refugiarse en sus dominios del interior, por lo que los gremios de las ciudades costeras, preocupados por la posibilidad de ataques berberiscos, pidieron permiso al rey para formar una germanía o hermandad armada que les sirviera de defensa. El rey tenía prisa por marchar a Alemania a recibir su título imperial y accedió a la petición. En Valencia se reunió la Junta de los trece, llamada así por el número de representantes gremiales que la componían, y que fue presidida por Joan Llorenç. El movimiento pronto adquirió un marcado carácter antinobiliario, y Carlos V envió a Valencia a Adriano de Utrecht, quien trató de contener los disturbios con medidas que favorecían los intereses de los agermanados. Sin embargo, la nobleza valenciana se dirigió al rey para presionarlo a que atendiera sus intereses.

La flota española, capitaneada por Hugo de Moncada, (que había combatido en Italia a las órdenes del Gran Capitán y había sido gobernador de Sicilia hasta hacía tres años) trató de desembarcar en Argel, pero fue rechazado por Barbarroja.

Nicolás Maquiavelo terminó sus Discursos sobre la primera década de Tito Livio, donde expuso una teoría cíclica de la historia: la monarquía engendra la tiranía, la aristocracia se transforma en oligarquía y la democracia en anarquía; entonces surge de nuevo la monarquía.

Tiziano pintó su Bacanal, en la que, para describir el ambiente festivo hasta el último detalle, llega a pintar incluso la partitura de una canción popular, en la que se lee la letra: "Qui boit et ne reboit, ne sait que boire soit". También es de ese año su Ofrenda a la diosa de los amores, en la que aparece un coro de amorcillos desnudos que han dado la fama a Tiziano como uno de los mejores pintores de niños.

El pintor Hans Holbein se instaló en Basilea, donde se casó y fundó un taller. De esta época es su retrato de Bonifacius Amerbach.

Gonzalo Fernández de Oviedo publicó Don Claribalte, una novela de caballerías, de las que cada vez estaban más de moda. Unos meses después, ya en 1520, regresó a Castilla del Oro como veedor y regidor de Santa María la Antigua. Le acompañaba el último compañero de viaje que hubiera elegido: Bartolomé de las Casas, que pretendía fundar una comundad en la costa Venezolana en la que pudieran convivir españoles e indios, de manera que éstos terminaran siendo evangelizados de forma pacífica.

Ese año murió Selim I, el sultán otomano, que fue sucedido por su hijo Solimán I, de veintiséis años.

El islam había llegado a la isla de Java a principios de siglo, y finalmente los musulmanes se impusieron sobre los hindúes, que se refugiaron en la isla de Bali.

Al trono de Lan Xang accedió un nuevo monarca fuerte, Pothisarat, que reconstruyó el país y lo liberó de la dominación vietnamita.

Baltasar de Castiglione compuso el poema De morte Raphaelis pictoris, a raíz, como indica su título, de la muerte del pintor Rafael. Apenas había cumplido los treinta y siete años. Recientemente había terminado varios retratos: La Fornarina (la panadera que fue su amante y modelo), La donna Velata, enigmática y sensual, un triple retrato del Papa León X junto a dos cardenales, en un sorprendente sesgo diagonal y un doble retrato de él mismo con su maestro de esgrima, entre otros. Dejó inacabado un óleo titulado La transfiguración, que fue terminado por sus discípulos. También realizó varios proyectos arquitectónicos, como la villa Madama, para el cardenal Julio de Médicis, o el palacio Branconio dell'Aquila.

León X dio su visto bueno a la Biblia políglota complutense, que finalmente fue publicada.

Nicolás Maquiavelo seguía al servicio del cardenal Julio de Médicis. Ese año terminó un ensayo histórico titulado La vida de Castruccio Castracani di Luca, así como La mandrágora, tal vez una de las mejores comedias del teatro italiano. Puede verse en ella una versión alegórica de la teoría política que Maquiavelo había defendido en El príncipe. El protagonista, Calímaco, es el príncipe que, en la comedia, no persigue un estado, sino una mujer, la honestísima Lucrecia, y para lograrla se vale de una astucia "maquiavélica": logra la complicidad de fray Timoteo, el confesor de la dama, que convence a su esposo, Nicias, "el hombre más necio y simplón de Florencia", de que la única forma de curar la esterilidad de Lucrecia es darle a beber una poción de mandrágora, cuyo único inconveniente es que el primer hombre que tenga contacto carnal con ella morirá a los ocho días. Nicias decide entonces entregar a su esposa al primer joven que encuentren por la calle, al que amordazarán unos criados y lo llevarán a palos a la alcoba de Lucrecia. Lo más difícil es convencer a Lucrecia para que acepte, pero ésta termina cediendo, ante la insistencia de Nicias, de fray Timoteo, y de su propia madre, Sostrata, que le hace ver la triste suerte espera a las viudas sin hijos. Por supuesto, el joven que llevan a la alcoba de Lucrecia no es sino Calímaco, que así consigue su propósito. Luego le revela toda la trama a Lucrecia, que digiere el engaño con estas palabras:

Ya que tu astucia, la estupidez de mi esposo, la simpleza de mi madre y la perversidad de mi confesor me obligaron a hacer lo que por mí misma jamás hubiera realizado, juzgo, pues, que todo se debe a un decreto celestial y no puedo rechazar lo que el Cielo quiere que acepte. Te tomo por señor, amo y guía; eres mi padre y mi defensor, y deseo que seas todo mi bien, ya que te amo, y lo que mi marido dispuso para una noche, se prolongue para siempre.

Maquiavelo no juzga a sus personajes, cada uno de los cuales busca únicamente su propio beneficio, sino que los presenta fríamente, con la resignación de que el mundo es como es y cada cual hace lo que le conviene hacer, y que esto no puede cambiarse.