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title: "Bioinformática estadística o estadística de datos ómicos"
author: "Guillermo Ayala Gallego"  
date:  "`r Sys.Date()`"  
address: Departamento de Estadística e I.O. Universidad de Valencia  
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## Prólogo  
::: {.incremental}
- Un investigador que publique un artículo al mes durante un año tendrá al 
final de ese año un total de  12 publicaciones.
- Y debiera de ser posiblemente candidato a algún premio  importante.
- Después de ese año maravilloso de publicaciones, el siguiente es tan 
bueno como el anterior.
- Y sigue publicando un trabajo al mes durante 
este segundo año. Ya reune 24 publicaciones en dos años agotadores.
- Y esto mismo lo hace durante 10 años.
:::


---
::: {.incremental}
- Al final de esta decada prodigiosa tendrá 120 publicaciones. 
- Ya ha justificado su vida como investigador.
- Pero no, incansable sigue otros diez años y alcanza al cabo de 
20 años los 240 publicaciones. Y diez años más. 
- Exhausto él o ella (y cuantos hayan intentado leer todas estas 
publicaciones) ya ha llegado a las 360 publicaciones. 
- Hay una enorme cantidad de investigadores que superan esta
cantidad. La superan ampliamente. 
- Es seguro que han participado activamente en 
todas estas publicaciones.
- Pero el resto no tenemos la culpa.
:::



## Crecimiento en el número de publicaciones  
::: {.incremental}
- Hay numerosos estudios sobre el crecimiento del número de publicaciones.
- Ahora cada nueve años se dobla el número de publicaciones.  
- Con frecuencia leemos que se retiran publicaciones.  
- ¿Por qué?
:::

##  Estas notas 

- Tratan de la aplicación de procedimientos estadísticos
al **análisis de datos de alto rendimiento**. 
- ¿Qué son datos de alto rendimiento? 
- Datos que rompen lo que tradicionalmente
era un prerrequisito en **Estadística** (multivariante). 
- Muchos procedimientos estadísticos empiezan indicando que el número de 
observaciones, $n$, ha de ser mayor que el número de variables por 
observación, $p$. 
- Actualmente los datos tienen dimensiones $p$ que marean: miles de variables 
frente a decenas (con suerte algo más de un centenar) de observaciones o 
muestras.
- ¿Y qué hacemos para analizar esto? Lo que se pueda.
- De esto van estas notas, **de lo que se pueda**.
- En la presente versión utilizamos:
    - Los (viejos) microarrays, en particular, datos de metilación. 
    - Técnicas de RNA-Seq (a nivel de muestra de tejido y al nivel de célula
	única).
    - Estudios de asociación.  

- En resumen información de transcripción e información genómica.

## De porqué es imposible entender la parte metodológica de en una revista de Biología o Medicina  

- Se han de leer artículos de revistas de diversos ámbitos científicos.
- Muchos trabajos tienden a ser una pura ilustración de los métodos propuestos.
- El cómo se hace realmente se relega al final
en una sección suplementaria o directamente a un archivo de material
suplementario.
- Hay una auténtica aversión a la formulación matemática de las cosas. 
- A veces, es imposible saber qué se está haciendo porque no
quieren poner una simple formula. 
- El artículo es inútil aunque el índice de impacto de 
la revista sea mayor. 


## Sobre R/Bioconductor  

- Estas notas utilizan sistemáticamente R/Bioconductor. 
- Hay algún uso de herramientas de Bash y Python.
- Cuando empecé con esto de la Probabilidad y la Estadística
uno leía libros y artículos, entendías aquello y luego intentabas
descifrar cómo aplicaba (mejor implementaba) estas técnicas el 
software comercial (en mi caso **SPSS**). 
- Lo primero era bonito. Los autores intentan 
que les entiendas porque tratan de transmitir ideas.
- Sin embargo,
el software comercial no piensa así (y esto  no es necesariamente malo).
-  El software comercial intenta dar un producto bueno
y fácilmente utilizable para llegar a un máximo de usuarios. 
- Solamente
suelen considerar temas sobre los que hay mucho interés y muchos
(potenciales) usuarios. Y esto es correcto. 
- No es la opción elegida en estas notas. 
- Hemos elegido trabajar con software libre.
- Tanto R como Bioconductor son el resultado de un gran trabajo coordinado
de muchas personas. 
- Algunos proceden del mundo académico.
- En otros ocasiones
proceden de empresas para las cuales les resulta interesante que se
disponga de software que permita utilizar su hardware.


## Sobre la investigación reproducible   
- Es ingente la cantidad de 
publicaciones científicas que llevan tratamientos estadísticos.
- Los investigadores suelen saber qué quieren estudiar. Diseñan un experimento
y observan datos. 
- Lo que se hace después no lo suelen conocer.
- No suelen conocer las técnicas que han utilizado.
- Citan los  procedimientos estadísticos y no indican el software utilizado 
si está disponible en la red o, en el caso de que sea propio de los 
autores, dónde se puede conseguir.
- Sin duda alguna el control de la calidad de los tratamientos estadísticos
descansa en que cada lector de una publicación científica tenga a su
disposición el artículo (que básicamente es la explicación de lo que se ha 
hecho) así como los datos sin ningún tipo de preprocesamiento. 
- Se debiera de disponer de todo el código necesario para reproducir 
todo el tratamiento estadístico realizado con los datos. 
- Sin esto, no se puede realizar un control adecuado de un tratamiento 
estadístico de datos de alto rendimiento (de hecho, de ningún tipo de datos).
- Esto nos lleva a los conceptos de programación literaria o comentada (literate
programming) propuesto por Donald K. 
Knuth: http://en.wikipedia.org/wiki/Literate_programming
y, de un modo más genérico, a  la investigación reproducible
http://en.wikipedia.org/wiki/Reproducibility
- R/Bioconductor incorpora muchas herramientas para realizar investigación
reproducible: http://cran.r-project.org/web/views/ReproducibleResearch.html 

- En particular, este texto está realizado utilizando **knitr**. 
- Todos los datos que se utilizan están disponibles
en bases de datos públicas.
- No de todos los datos que se utilizados tenemos los datos sin procesado
previo. 
-  Los usamos por haber sido analizados en otros textos o en ejemplos de 
R/Bioconductor o, simplemente, porque son bonitos de estudiar. 

