Bioinformática estadística o estadística de datos ómicos

Guillermo Ayala Gallego

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Prólogo

Un investigador que publique un artículo al mes durante un año tendrá al final de ese año un total de 12 publicaciones.
Y debiera de ser posiblemente candidato a algún premio importante.
Después de ese año maravilloso de publicaciones, el siguiente es tan bueno como el anterior.
Y sigue publicando un trabajo al mes durante este segundo año. Ya reune 24 publicaciones en dos años agotadores.
Y esto mismo lo hace durante 10 años.

Al final de esta decada prodigiosa tendrá 120 publicaciones.
Ya ha justificado su vida como investigador.
Pero no, incansable sigue otros diez años y alcanza al cabo de 20 años los 240 publicaciones. Y diez años más.
Exhausto él o ella (y cuantos hayan intentado leer todas estas publicaciones) ya ha llegado a las 360 publicaciones.
Hay una enorme cantidad de investigadores que superan esta cantidad. La superan ampliamente.
Es seguro que han participado activamente en todas estas publicaciones.
Pero el resto no tenemos la culpa.

Crecimiento en el número de publicaciones

Hay numerosos estudios sobre el crecimiento del número de publicaciones.
Ahora cada nueve años se dobla el número de publicaciones.
Con frecuencia leemos que se retiran publicaciones.
¿Por qué?

Estas notas

Tratan de la aplicación de procedimientos estadísticos al análisis de datos de alto rendimiento.
¿Qué son datos de alto rendimiento?
Datos que rompen lo que tradicionalmente era un prerrequisito en Estadística (multivariante).
Muchos procedimientos estadísticos empiezan indicando que el número de observaciones, \(n\), ha de ser mayor que el número de variables por observación, \(p\).
Actualmente los datos tienen dimensiones \(p\) que marean: miles de variables frente a decenas (con suerte algo más de un centenar) de observaciones o muestras.
¿Y qué hacemos para analizar esto? Lo que se pueda.
De esto van estas notas, de lo que se pueda.
En la presente versión utilizamos:
- Los (viejos) microarrays, en particular, datos de metilación.
- Técnicas de RNA-Seq (a nivel de muestra de tejido y al nivel de célula única).
- Estudios de asociación.
En resumen información de transcripción e información genómica.

De porqué es imposible entender la parte metodológica de en una revista de Biología o Medicina

Se han de leer artículos de revistas de diversos ámbitos científicos.
Muchos trabajos tienden a ser una pura ilustración de los métodos propuestos.
El cómo se hace realmente se relega al final en una sección suplementaria o directamente a un archivo de material suplementario.
Hay una auténtica aversión a la formulación matemática de las cosas.
A veces, es imposible saber qué se está haciendo porque no quieren poner una simple formula.
El artículo es inútil aunque el índice de impacto de la revista sea mayor.

Sobre R/Bioconductor

Estas notas utilizan sistemáticamente R/Bioconductor.
Hay algún uso de herramientas de Bash y Python.
Cuando empecé con esto de la Probabilidad y la Estadística uno leía libros y artículos, entendías aquello y luego intentabas descifrar cómo aplicaba (mejor implementaba) estas técnicas el software comercial (en mi caso SPSS).
Lo primero era bonito. Los autores intentan que les entiendas porque tratan de transmitir ideas.
Sin embargo, el software comercial no piensa así (y esto no es necesariamente malo).
El software comercial intenta dar un producto bueno y fácilmente utilizable para llegar a un máximo de usuarios.
Solamente suelen considerar temas sobre los que hay mucho interés y muchos (potenciales) usuarios. Y esto es correcto.
No es la opción elegida en estas notas.
Hemos elegido trabajar con software libre.
Tanto R como Bioconductor son el resultado de un gran trabajo coordinado de muchas personas.
Algunos proceden del mundo académico.
En otros ocasiones proceden de empresas para las cuales les resulta interesante que se disponga de software que permita utilizar su hardware.

Sobre la investigación reproducible

Es ingente la cantidad de publicaciones científicas que llevan tratamientos estadísticos.
Los investigadores suelen saber qué quieren estudiar. Diseñan un experimento y observan datos.
Lo que se hace después no lo suelen conocer.
No suelen conocer las técnicas que han utilizado.
Citan los procedimientos estadísticos y no indican el software utilizado si está disponible en la red o, en el caso de que sea propio de los autores, dónde se puede conseguir.
Sin duda alguna el control de la calidad de los tratamientos estadísticos descansa en que cada lector de una publicación científica tenga a su disposición el artículo (que básicamente es la explicación de lo que se ha hecho) así como los datos sin ningún tipo de preprocesamiento.
Se debiera de disponer de todo el código necesario para reproducir todo el tratamiento estadístico realizado con los datos.
Sin esto, no se puede realizar un control adecuado de un tratamiento estadístico de datos de alto rendimiento (de hecho, de ningún tipo de datos).
Esto nos lleva a los conceptos de programación literaria o comentada (literate programming) propuesto por Donald K. Knuth: http://en.wikipedia.org/wiki/Literate_programming y, de un modo más genérico, a la investigación reproducible http://en.wikipedia.org/wiki/Reproducibility
R/Bioconductor incorpora muchas herramientas para realizar investigación reproducible: http://cran.r-project.org/web/views/ReproducibleResearch.html
En particular, este texto está realizado utilizando knitr.
Todos los datos que se utilizan están disponibles en bases de datos públicas.
No de todos los datos que se utilizados tenemos los datos sin procesado previo.
Los usamos por haber sido analizados en otros textos o en ejemplos de R/Bioconductor o, simplemente, porque son bonitos de estudiar.