Reacciones adversas medicamentosas

Una reacción adversa a un medicamento se define como una reacción tóxica o no intencionada de una medicación utilizada a dosis adecuada con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son bastante comunes, especialmente en pacientes hospitalizados, afectando  entre el 1% y el 3% de los pacientes hospitalizados.  Aunque todos los pacientes están en riesgo de desarrollar reacciones adversas a medicamentos, factores tales como la edad, el sexo femenino y las infecciones virales concomitantes, especialmente virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y Epstein Barr virus (EBV), puede aumentar el riesgo.
Las reacciones secundarias a medicaciones pueden clasificarse en relación a si se presentan en todos los pacientes expuestos o solo en los pacientes susceptibles (Tabla I). Las que se observan en todos los pacientes expuestos pueden ser debidas a sobredosis, al efecto farmacológico indeseable que aparece en las dosis terapéuticas recomendadas o por interacción medicamentosa. Las que se observan solo en pacientes susceptibles pueden ser debidas a diversas causas incluyendo la intolerancia, causas idiosincrásicas del sujeto, reacciones alérgicas, de base inmunológica o reacciones de pseudolaergia, caracterizadas clínicamente por manifestaciones similares  a las reacciones alérgicas pero sin especificidad inmunológica. Las reacciones de causa alérgica pueden ser resultado de una reacción inmunológica tipo I (anafilaxia, urticaria), tipo II (citopenia, vasculitis) tipo III (vasculitis, enfermedad del suero) o tipo IV (dermatitis de contacto, fotoalergia).

Factores de riesgo

Las reacciones adversas a medicaciones se observan especialmente en jóvenes y adultos de edad media, siendo más frecuentes en mujeres. Existen factores genéticos predisponentes. Son más frecuentes en individuos atópicos.

Existen factores de riesgo relacionados con la medicación siendo más frecuentes las reacciones alérgicas en moléculas de gran tamaño (pueden comportarse como antígenos por si mismas), bivalencia (habilidad para unir de forma cruzada dos receptores) y por la capacidad de comportarse como haptenos. La capacidad de producir alergia también depende de la vía de administración, se observan más frecuentemente en las administraciones por vía oral y menos frecuentemente por vía parenteral.

Diagnóstico:

1. Historia clínica: Debe realizarse una historia clínica detallada incluyendo la relación entre la exposición a la medicación y el desarrollo de manifestaciones clínicas. En este sentido las reacciones medicamentosas pueden clasificarse en:

      inmediatas (anafilaxis, broncospasmo, urticaria o angioedema)

   1.  reacciones aceleradas que incluyen aquellas que se observan en los primeros 3 días tras la exposición a la medicación (con el desarrollo de urticaria y asma) y

   2.  tardías, que se observan después de más de 3 días de exposición a la medicación. Estas reacciones tardías incluyen la mayoría de síndromes muco cutáneos (rash, dermatitis exfoliativa, etc.).

2. Test diagnósticos: Los test intradérmicos (prick test) pueden ser útiles en el diagnóstico de reacciones medicamentosas mediadas por reacciones de hipersensibilidad tipo I por IgE, si bien estos test son difíciles de valorar y pueden ser falsamente positivos por provocar la liberación no específica de histamina.  La realización de RAST puede detectar la presencia de anticuerpos de clase IgE frente  a ciertas medicaciones (penicilina, succinil colina).

3. biopsia cutánea: En casos seleccionados la realización de una biopsia cutánea ayuda a confirmar el diagnóstico y a la realización de diagnóstico diferencial con otras enfermedades que pueden simular una reacción medicamentosa.

Reacciones medicamentosas cutáneas

Las reacciones medicamentosas cutáneas son uno de los efectos secundarios más frecuentes de las medicaciones. Existen diversos mecanismos que pueden producir estas reacciones  y solo el 10% de las reacciones son debidas a verdaderos mecanismos alérgicos

Patrones de presentación

La mayor parte de reacciones medicamentosas pueden catalogarse dentro de patrones característicos resumidos en la tabla IV . Los patrones más frecuentes son el eritema tóxico, la dermatitis de contacto, la fotodermatitis, la reacción fija medicamentosa y la necrolisis epidérmica tóxica.     

1. Eritema tóxico: Es la forma más frecuente de reacción medicamentosa puede adoptar una morfología morbiliforme (a tipo exantema vírico), urticarial o a tipo eritema multiforme. Generalmente afecta al tórax más que a las extremidades y puede acompañarse de fiebre y en la fase de resolución suele presentar descamación.. Puede ser originada por multitud de medicaciones siendo la más frecuentes las penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas antiepilépticos y alopurinol. Las lesiones suelen ser pruriginosas iniciándose como maculas que evolucionan hacia pápulas y placas y ocasionalmente pueden desarrollar una eritrodermia. Generalmente son resultado de una reacción inmune tipo IV, por lo que no evolucionan hacia un cuadro de anafilaxia.  La erupción suele desaparecer en un período de 2-3 semanas tras el cese de la medicación

2. Urticaria/angioedema: La manifestación más frecuente de las reacciones medicamentosas mediadas por IgE es el desarrollo de urticaria/angioedema. Puede estar desencadenada por multitud de medicaciones siendo las más frecuentes los antibióticos beta lactámicos. Las lesiones de urticaria suelen desarrollarse después de un intervalo de tiempo breve tras la exposición a la medicación. La urticaria es también la manifestación más frecuente de la enfermedad del suero, caracterizándose en este caso por la presencia de lesiones distribuidas en la cara lateral de los dedos,  o con una morfología serpiginosa., acompañándose de afectación sistémica con fiebre, malestar, artralgias, nauseas, vómitos y linfadenopatia. La enfermedad del suero  es una reacción inmune tipo III, debido a la formación de inmunocomplejos con activación del complemento.  

3. Reacción fija medicamentosa: Esta es una reacción medicamentosa con una clínica muy característica consistente en la aparición de máculas redondas u ovales, que tienden a afectar al área genital y a recidivar siempre en la misma localización tras la exposición al agente causante. Ocasionalmente las lesiones pueden desarrollar ampollas y curan dejando una pigmentación residual. Las lesiones suelen desarrollarse en la 1ª-2ª semana tras la exposición a la medicación. Las medicaciones que con mayor frecuencia están involucradas en el desarrollo son los antiinflamatorios no esteroideos, las tetraciclinas y la carbamacepina. Esta forma de reacción medicamentosa es debida a una reacción de hipersensibilidad tipo IV mediada por linfocitos T CD8+.

4. Eritema multiforme: Es una enfermedad inflamatoria frecuente que se sitúa dentro del espectro del síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, pero suele afectar a personas más jóvenes y las lesiones son más discretas. El eritema multiforme puede estar desencadenado por múltiples factores incluyendo  infecciones, medicaciones, agentes físicos y neoplasia internas, sin embargo, el 50% de casos es idiopático.  La infección que con mayor frecuencia asocia eritema multiforme es la producida por el herpes simple, pero solo se observa en un pequeño porcentaje de pacientes afectos de herpes simple recurrente. Las infecciones por mycoplasma pneumoniae pueden manifestarse con un cuadro similar al eritema multiforme con marcada afectación mucosa (combinando características del S. Steven-Johnson A, B).  Las manifestaciones clínicas del eritema multiforme suelen estar precedidas de síntomas prodromales discretos con malestar y fiebre con la aparición de lesiones mucosas en el 70% de los casos y lesiones cutáneas caracterizadas por el desarrollo de eritema maculo papular ´que adopta característicamente la morfología en diana y tiene una distribución predominantemente acral y periarticular. Las lesiones cutáneas más características adoptan el aspecto en iris o diana y se extienden centrífugamente hasta alcanzar un tamaño de entre 1 y 3 centímetros, con un centro violáceo que con frecuencia desarrolla una ampolla o zona de necrosis.

5. Necrolisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson: La necrolisis epidérmica tóxica y  el Síndrome de Stevens-Johnson son reacciones cutáneas severas, que en la mayor parte de casos están inducidas por medicaciones, caracterizadas por necrosis cutánea extensa, que se inician como máculas violáceas y lesiones targetoides que evolucionan hacia la formación de ampollas. El síndrome de Steven Johnson y la necrolisis epidérmic tóxica forman parte de un espectro de una misma enfermedad.  Los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson tienen menos del 10% de la superficie corporal afecta mientras que se considera necrolisis epidérmica tóxica cuando la afectación es mayor del 30%.

6. Síndrome DRESS: El síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa es una reacción adversa a medicación severa, que se manifiesta con una erupción cutánea extensa, fiebre, alteraciones hematológicas (eosinofilia y presencia de linfocitos atípicos) y afectación de órganos internos (afectación hepática con hepatomegalia y/o elevación de enzimas hepáticos y  linfadenopatía). Generalmente se desarrolla entre 2-6 semanas tras la exposición a la medicación, pudiendo persistir los síntomas tras la retirada de la misma.  Las medicaciones más frecuentemente involucradas son la carbamacepina y el alopurinol. Afecta a ambos sexos con una media de edad de 40 años. Las manifestaciones cutáneas más frecuentes incluye rash maculopapular generalizado y edema facial. El 64% de pacientes tiene fiebre de más de 38,5ºC, hipereosinofilia, linfadenopatía y el 94% tienen afectación hepática con alteración de los enzimas hepáticos y menos frecuentemente hepatomegalia.

7. Pustulosis aguda generalizada (PEAG): este cuadro se caracteriza por el desarrollo de fiebre alta (>38ºC) y una erupción cutánea generalizada constituida por pequeñas pústulas estériles no foliculares que aparecen sobre una piel eritematosa de base. Puede aparecer entre 2 días y 2-3 semanas después de incorporar la medicación. En los casos no sensibilizados previamente el intervalo de aparición suele ser más largo y en las recidivas aparece un un plazo de tiempo más breve. Generalmente es de inicio brusco con lesiones que inicialmente afectan a la cara y se extienden para afectar al tronco y extremidades. La causa más frecuente es la administración de antibióticos  betalactámicos, macrólidos o terbinafina. El desarrollo de pústulas puede observarse también en otras reacciones a medicaciones como efecto secundario especialmente en pacientes en tratamiento con corticoides (acne inducido por corticoides)

Reacciones adversas en pacientes oncológicos: Los pacientes oncológicos se ven sometidos a una gran variedad de medicaciones quimioterápicas que van acompañadas de múltiples toxicidades cutáneas y sistémicas. Las manifestaciones cutáneas asociadas al uso de quimioterápicos convencionales incluyen el desarrollo de el síndrome palmo-plantar o eritrodisestesia, La alopecia inducida por quimioterápicos, mucositis oral, Necrosis cutánea y subcutánea por extravasación, y diversas alteraciones ungueales entre otros. Las nuevas medicaciones utilizadas en oncologia dirigidas contra dianas específicas como los inhibidores del receptor del crecimiento epidérmico  se asocian con manifestaciones cutáneas muy características como son el desarrollo de un rash acneiforme  que modifica el aspecto de los pacientes,. también pueden desarrollar el síndrome palmo-plantar y alteraciones ungueales. La incorporación de inhibidores de las cinasas como el sorafenib o del BRAF como el vemurafenib en el tratamiento del melanoma metastático  se ha relacionado con el desarrollo de una variedad de tumoraciones cutáneas como los queratoacantomas, y carcinomas epidermoides. Las células queratinocíticas que no son portadoras de la mutación, expuestas a inhibidores RAF sufrirían una activación  que se expresaría como la proliferación queratinocítica.

Urticaria

La urticaria es una erupción cutánea frecuente caracterizada por la presencia de habones  y/o angioedema, Los habones se caracterizan como máculas y placas eritemato-edematosas de pocas horas de duración debidas al edema intenso y agudo dérmico. Es característico que los habones sean de instauración rápida y de carácter transitorio, durando entre 1 y 24 horas tras lo cual la piel vuelve a la normalidad.  Cuando el edema afecta  a porciones más profundas de la piel se habla de angioedema. El angioedema se manifiesta como un edema no pruriginoso,  doloroso o con sensación de quemazón,  que afecta a la dermis profunda, tejido graso y mucosas. Suele manifestarse con una piel normal y puede persistir varios días.  La presencia de habones afecta hasta al 20% de la población siendo más frecuente en los individuos atópicos. La urticaria se clasifica en aguda o crónica, de forma arbitraria, considerándose la forma crónica cuando se desarrollan habones durante más de 6 semanas.

Patogenesis

La urticaria puede ser debida a mecanismo inmunes o no inmunes, que actúan sobre los mastocitos para facilitar la liberación de histamina que es la responsable de la vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Existen varios mecanismos por los que se puede producir la urticaria

1.    Reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE. En el cual los antígenos interaccionan con las moléculas de IgE presentes en la superficie de los mastocitos dando lugar a la degranulación de los mismos y liberación de agentes vasoactivos.

2.    Activación del complemento: la activación del complemento puede producir edema dérmico  como por ejemplo en el angioedema o las urticarias asociadas a la presencia de inmunocomplejos circulantes.

3.    Liberación directa de histamina: ciertas sustancias, especialmente algunas medicaciones pueden producir la liberación directa de histamina como por ejemplo los medios de contraste utilizados en radiología

4.    Bloqueo de la vía de prostaglandinas: ciertas medicaciones como la aspirina o antiinflamatorios no esteroideos producen urticaria por medio del acúmulo de leucotrienos vasoactivos

5.    Factores séricos liberadores de histamina, probablemente relacionados con la urticaria crónica con presencia de autoanticuerpos IgG.

Las urticarias pueden clasificarse en relación a la duración y a las causas o desencadenantes de la misma. La urticaria aguda se define por la aparición repetida de habones/angioedema en un período de 6 semanas. Si las lesiones persisten más de 6 semanas se considera una urticaria crónica.

• Urticaria Aguda: Consiste en la aparición de habones de corta duración que duran pocos días y hasta seis semanas. Las causas más frecuentes son las infecciones, alimentos, medicamentos o causas físicas. La mayor parte de brotes de urticaria aguda son inducidos por alergenos que producen la liberación de IgE (medicaciones, alimentos o polen). En la edad pediátrica la causa más frecuente son los alimentos. Dado que las urticarias agudas son por lo general autolimitadas, la extensión del estudio clínico y analítico a realizar en los pacientes afectos debe ser limitado y en relación con los síntomas.

• Urticaria crónica: Cuando la presencia de habones/angioedema presenta de forma continua o a brotes  durante  más de 6 semanas, se considera una urticaria crónica.  La urticaria crónica tiene una prevalencia del 0,23%, siendo más frecuente en mujeres de  más de 40 años. Las urticaria crónicas pueden aparecer de forma espontánea (urticaria crónica espontánea), en la cual los brotes de urticaria, angioedema o ambos, aparecen sin factor desencadenante o cuando existe un factor desencadenante se  clasifica como urticaria crónica indecible en la que factores como la presión, el frio o el calor desencadenan los brotes de urticaria/angioedema.

  • Patogenia: Las lesiones de urticaria son resultado de la degranulación de los mastocitos con la liberación de histamina. También están involucrados otros mediadores inflamatorios como los leucotrienos, prostaglandinas, citocina y factores vasoactivos que son responsables del paso de plasma del espacio vascular a la piel y tejido subcutáneo.

  • Clínica: La urticaria se caracteriza por la formación de habones, generalmente de morfología circular, que pueden aparecer en cualquier zona del cuerpo, siendo de escaso milímetros hasta varios centímetos y que desaparecen en menos de 24 horas, sin dejar lesiones residuales. Las lesiones de angioedema tienen una patogenia similar pero se localizan en la dermis profunda y tejido celular subcutáneo. Cuando las lesiones no desaparecen en 24 horas o dejan áreas purpúricas, se acompañan de sensación de dolor o quemanzon, pueden plantear el diagnóstico de vasculitis cutánea.

    •    Urticaria crónica inducible: el reconocimiento de los casos de urticaria crónica inducible permite recomendar las estrategias para evitar los factores provocantes. El diagnóstico puede ser confirmado mediante test de provocación. (imagenes de test)  Las dos formas más frecuentes de urticaria crónica inducibles son el dermografismo y la urticaria colinérgica

      • Dermografismo: es la forma más frecuente de urticaria física, con una prevalencia del 5% de la población. Se manifiesta como una respuesta exagerada a estímulos físicos menores como el rascado o presión bien ejercida manualmente la conferida por la ropa. Los habones duran solo unos minutos.

      • Urticaria colinérgica: La urticaria colinérgica se caracteriza por el desarrollo de habones de pequeño tamaño, intensamente pruriginosos tras la exposición a un desencadenante que suele cursar con aumento de la temperatura corporal, tras la realización de ejercicio , calor, emociones. Se observa predominantemente en adultos jóvenes. Se caracteriza por el desarrollo de pequeñas lesiones papulares, habonosas de 2-4 mm  que aparecen en el curso de un ejercicio físico o al finalizarlo y suelen durar una media hora. Puede inducirse un período refractario bien por el ejercicio o una ducha caliente en el que los pacientes están libres de síntomas durante 24 horas.

      • Urticaria inducida por el ejercicio: la urticaria inducida por el ejercicio puede observarse en los pacientes con urticaria colinergica o en un grupo de pacientes diferente. Hay dos tipos de urticaria/anafilaxia inducida por el ejercicio: en un tipo la urticaria está inducida por el ejercicio y en otro tipo la urticaria se desarrolla con el ejercicio que coincide con la ingesticon de alimento. Esto se reconoce como un factor de aumento de la anafilaxia., en la cual un síndrome de alergia alimentaria, un alimento específico en combinación con un segundo factor (generalmente ejercicio, pero también alcohol, opiaceos, aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos), areoalergenos o fases premenstruales o ovulatorias del ciclo pueden dar lugar a la anafilaxia.

  • Asociaciones: La mayoría de casos de urticaria crónica son idiopáticos. Se ha asociado en relación a infecciones (hepatitis/Epstein-Barr/Herpes/mycoplasma/heliobacter/helmínticas), a enfermedades reumatológicas (LES, AR juvenil), enfermedades tiroideas, neoplasias e ingesta de anticonceptivos. Dado que estas asociaciones son raras. en los pacientes con una historia clínica y examen dentro de la normalidad, no se recomienda la realización de  estudios de laboratorio  extensos.

  • Tratamiento: se deben recomendar los factores que pueden desencadenar brotes incluyendo el alcohol, stres y opiáceos, Los brotes pueden desencadenarse con ciclo menstrual. Dado que los antinflamatorios no esteroides pueden desencadenar  los brotes, se aconseja evitarlos y administrar paracetamol. El tratamiento debe realizarse siguiendo un protocolo escalonado reflejado en la imagen (N Engl J Med 2022; 387:824-831).

    Paso 1 ·         Iniciar monoterapia con antihistamínicos  H1 de segunda generación ·         Realizar una historia clínica y examen físico completo ·         Recomendar cambios de estilo de vida y reducir  factores desencadenantes ·         Realizar un estudio analítico dirigido por la historia clínica. No esta indicado la realización de exámenes extensos ·         Controlar la evolución del paciente

    Paso 2 ·         Aumentar de forma progresiva la dosis de antihistamínicos H1. ·         Tratamiento adyuvante o   Antihistaminicos H2 o   Antileucotrienos ·         Ciclos cortos de corticoides orales para controlar el brote

    Paso 3 ·         Biológicos (omalizumab) ·         Ciclosporina ·         Medicación alternativa o   Dapsona o   Estanozolol o   Hidroxicloroquina o   Sulfasalazina o   Colchicina o   Micofelonato o   Otros ·         Ciclos cortos de corticoides

     

casos discusión clase 20181123  

bibliogragfia

1. exanthematous drug eruption