Mi carrera científica se centra en una serie de descubrimientos sobre la existencia de neurogénesis en el cerebro adulto, tanto de reptiles y aves como de mamíferos, incluyendo el humano. Mi herramienta científica principal ha sido mi experiencia en microscopía electrónica, que me ha permitido interpretar la morfología de las células madre del cerebro y su función. Actualmente mis estudios son referencia mundial en este campo, como se deduce del número de citaciones recibidas.

NEUROGENESIS ADULTA EN REPTILES

La primera etapa de mi andadura científica queda marcada por una serie de estudios en reptiles, en los que descubro la existencia de células migradoras en el cerebro adulto y postulo la existencia, por primera vez, de neurogénesis adulta. El empleo ulterior de timidina tritiada me permitió demostrar tal neurogénesis, así como los centros del cerebro en que tiene lugar y las características morfológicas de las células involucradas.

Otro importante hallazgo de esta etapa, que serviría de preámbulo a un descubrimiento posterior en mamíferos, fue la identificación de las células de glía radial como precursoras de las nuevas neuronas en el cerebro adulto de reptiles. Asimismo, la lesión de áreas específicas del cerebro me permitió observar cómo las células madre se activan, regenerando tales áreas, siendo la primera vez que se demostraba la capacidad de regeneración de la corteza cerebral en un animal anamniota.

DESCUBRIMIENTO DE LAS CÉLULAS MADRE EN EL CEREBRO DE MAMIFEROS

El siguiente paso fué trasladar esta experiencia al plano de los mamíferos. Para ello, inicié una colaboración con el Dr. Arturo Álvarez Buylla, pionero en los estudios de neurogénesis en pájaros. Juntos describimos la migración tangencial en cadena, que va desde la Zona Subventricular (SVZ) hasta los Bulbos Olfatorios (BO). Prueba de la relevancia de los estudios de microscopía electrónica en este descubrimiento es la constante reproducción, por parte de la mayoría de los investigadores que trabajan en la neurogénesis del BO, de mi diagrama de la cadena migratoria rostral, obtenido de las fotografías al Microscopio Electrónico.

Esta migración, totalmente diferente a la que tiene lugar en etapas embrionarias y denominada “migración tangencial en cadena”, se caracteriza por el hecho de que los grupos de células migradoras se unen para moverse y quedan aisladas del resto del cerebro por células gliales, formando gliotubos que facilitan la migración de las nuevas neuronas. (Lois et al., 1996; Wichterle et al., 1997). Tal migración, observada también en forma de redes de cadenas sobre las paredes de los ventrículos laterales, está presente en todos los mamíferos, incluyendo los primates. Esta serie de trabajos confirmarían de manera definitiva la existencia de neurogénesis adulta en mamíferos. En aquel momento, esta área producía no más de 5 artículos al año, mientras que actualmente produce más de 500. En el proceso de descubrimiento de la neurogénesis adulta, la caracterización de las células madre adultas ha descansado casi exclusivamente en su descripción ultraestructural, y en este sentido, mi contribución personal como experto en este campo ha sido clave para el desarrollo de esta línea.

Conscientes de la necesidad de dotar de identidad a la célula madre responsable, realizamos una serie de estudios que nos permitirían identificar y caracterizar los diferentes tipos celulares de la SVZ y su organización tridimensional (Doetsch et al., 1997). El diagrama realizado, partiendo de las fotografías al Microscopio Electrónico, fue portada de la revista Journal of Neuroscience y continúa siendo reproducido universalmente por los investigadores que trabajan sobre neurogénesis adulta en la SVZ. El procedimiento desarrollado para demostrar la identidad de la célula madre consistía en destruir, mediante antimitóticos, todas las células que proliferaran durante 6 días. Periodo tras el cual se halló un único tipo celular en la SVZ, el astrocito, responsable de regenerar completamente tal región (Doetsch et al., 1999). Este descubrimiento se confirmó con el empleo de virus marcados que infectan exclusivamente a astrocitos, de modo que tras infectarse los astrocitos de la SVZ, pudo observarse que éstos daban lugar a neuronas en el bulbo olfatorio. Tras la controversia suscitada en aquel momento, en que otro grupo había sugerido que las verdaderas células madre eran las células ependimarias, hoy día son numerosos los laboratorios que han confirmado a los astrocitos (células tipo B) como las células madre.

DESCUBRIMIENTO DE LAS CÉLULAS MADRE EN EL CEREBRO ADULTO HUMANO

Después de la identificación de la célula madre en roedores, y con la experiencia adquirida, nos propusimos estudiar la estructura de los ventrículos laterales humanos en busca de la posible existencia de células madre. Nuestras observaciones permitirían determinar que la organización de esta parte del cerebro humano difiere en gran medida de la de roedores o primates estudiados hasta la fecha, destacando la existencia de una capa o banda de astrocitos en sus paredes que serían descritos como células madre y cuya ubicación es exclusivamente ésta. Hasta ahora, uno de los grandes sueños de la medicina ha sido la de regenerar tejidos dañados. En el caso del sistema nervioso central, este sueño era imposible hasta descubrirse que hay células madre en nuestro cerebro. La importancia de este descubrimiento radica en que ahora podemos pensar en dialogar con estas células para que puedan ser empleadas en terapia celular.

Uno de nuestros últimos artículos, ha sido publicado por la revista Science, que demuestra una vez más la capacidad de la Microscopia Electrónica para detectar propiedades funcionales de las células. En este caso, la observación de la orientación de los cilios en la cavidad ventricular y del hecho de que allí donde los Plexos Coroideos tocan la superficie ventricular, no hay células migradoras, ha culminado en el descubrimiento de que el movimiento de los cilios y la producción de factores repelentes son la consecuencia de la migración hacia los bulbos olfatorios.

Numerosos investigadores de diferentes disciplinas científicas y procedentes de todo el mundo han solicitado en numerosas ocasiones mi colaboración, lo que me ha permitido abrir nuevas líneas de investigación en neurogénesis del adulto desde mi laboratorio en la Universidad de Valencia.

Si tuviera que destacar una sóla contribución mía a la ciencia, ésta sería la identificación de una subpoblación de astrocitos, un tipo de célula glial, como células madre de neuronas en el cerebro adulto de mamíferos, incluyendo a la especie humana. Este descubrimiento ha supuesto un giro a la idea que se tenia de las células gliales y añade nuevos descriptores para este tipo de células. A su vez, estos hallazgos abren nuevas perspectivas para entender el posible origen de los tumores cerebrales humanos.

Gracias al descubrimiento y caracterización de las células madre en el cerebro de los adultos incluyendo el ser humano, a los que hemos contribuido de manera esencial, es posible plantear estrategias alternativas para el tratamiento para las enfermedades neurológicas que hasta ahora eran impensables. Éstas suponen desde la posibilidad de estimular la capacidad de autoregeneración del cerebro hasta el implante de células madre de otra procedencia. Es posible que esto constituya en un futuro próximo el tratamiento definitivo de enfermedades que actualmente carecen de un tratamiento eficaz, como son las enfermedades neurodegenerativas (la enfermedad de Parkinson o de Alzheimer) y las lesiones vasculares cerebrales.