Una xarrada amb Santiago Elena, Professor d'investigació del CSIC en l'Institut de Biologia Integrativa de Sistemes (UV-CSIC). El viròleg Santiago F. Elena, nou membre de la American Academy of Arts & Sciences, estudia els mecanismes pels quals els virus s'adapten als seus nous hostes.
El viròleg Santiago F. Elena busca desentranyar els mecanismes que governen l'evolució dels virus. El seu treball és conéixer els processos genètics que determinen l'aparició de nous virus. És una labor que no acaba mai, ja que aquests microorganismes evolucionen constantment i a gran velocitat. Des del seu laboratori en l'Institut de Biologia Integrativa de Sistemes (I2SysBio, centre mixt del CSIC i la Universitat de València), Elena treballa infectant plantes, que proporcionen un entorn segur i conegut per a observar el comportament dels virus. Ara, l'Acadèmia Americana de les Arts i les Ciències (American Academy of Arts & Sciences) ho ha reconegut com a membre en l'àrea de Biologia, una distinció que només han compartit altres dos investigadors espanyols: la bioquímica Margarita Salas (1938-2019), i el biòleg Antonio García Bellido. «Ha sigut una sorpresa i sobretot un honor perquè suposa el reconeixement dels col·legues americans a tots aquests anys de treball», assenyala Elena. La pandèmia mundial de la COVID-19, causada pel coronavirus SARS-CoV-2, ha tornat a posar el focus en el treball dels viròlegs per a escodrinyar els secrets d'aquests microorganismes, que necessiten parasitar les cèl·lules per a viure i que han posat de genolls al món.
Què és el que ho fa tan perillós al SARS-CoV-2?
Que es transmet fàcilment. I que té un període d'incubació relativament llarg en el qual sense mostrar símptomes encara es transmet fàcilment. Hi ha altres virus que tenen un període d'incubació llarg, però no són transmissibles fins que el pacient mostra símptomes, com per exemple esternudar. O, com en el cas de la varicel·la o la pigota a través de les vesícules que es formen en la pell. O amb l'ébola, que es transmet mitjançant els fluids, majoritàriament sang, dels infectats. Però aquest virus no: aquest coronavirus, sense arribar a provocar símptomes que reduïsquen la mobilitat de les persones, ja es pot transmetre. Això fa que una persona infectada puga transmetre-ho a bastant gent abans de tindre símptomes. I, a més, en la majoria dels casos, la simptomatologia del virus no és molt severa. Segons les dades de seroprelavença que s'estan coneixent, només un 5% de la població, en mitjana, ha estat exposada al virus i ha desenvolupat anticossos. Això serien uns 2,4 milions d'infectats, dels quals només un 9,7% (uns 230.000) han sigut confirmats per PCR i poc més de la meitat d'aquests ha requerit d'hospitalització. Així i tot, la xifra de morts és esgarrifós: un total de 27.321 segons les dades del Ministeri de Sanitat fets públics ahir dijous.
En virologia i en altres malalties infeccioses es parla de l'equilibre que han d'aconseguir els patògens entre el seu nivell de virulència (el mal que s'exerceix sobre l'hoste) i la seua transmissibilitat. Si penses en estratègies evolutives per a un virus, simplificant el problema, hi ha dues opcions oposades: si és molt virulent i afecta molt negativament als pacients, aquests deixen de moure's i, per tant, el virus es transmetrà amb menor probabilitat. Però aquesta és una mala estratègia evolutiva, ja que limita la capacitat del virus d'expandir-se en una població d'hostes susceptibles. L'altra opció és ser poc virulent, no danyar a l'hoste, permetent la seua mobilitat, i per tant una millor transmissió. De manera que, si apareix un mutant menys virulent del virus, es transmetrà i se seleccionarà de manera natural. En resum: a més virulència, menys transmissibilitat. Per exemple, l'ébola és terrible, molt virulent, però es transmet malament ja que requereix contacte molt estret amb els pacients malalts. Si l'ébola es transmetera igual de fàcilment que el SARS-CoV-2, seria una catàstrofe planetària.
Per què és important conéixer com evolucionen?
Per diverses raons. En primer lloc, és important saber d'on ve, conéixer el seu origen evolutiu, si ve d'una ratapinyada –que és un reservori habitual de molts virus–, com el SARS-CoV de 2002, o d'un camell com el MERS-CoV de 2012. És fonamental saber què reservoris de virus existeixen en la naturalesa per a fer una avaluació de la seua prevalença i de la probabilitat que es transmeta directament a humans o als nostres animals de granja. Si vols previndre el que vindrà, has d'avaluar el que ja hi ha. En segon lloc, una vegada que el virus ha fet el salt d'espècies del reservori a nosaltres o els nostres animals de granja, cal saber què 3 processos són els que fan que el virus s'adapte al nou hoste, què és el que canvia en el genoma del virus i en el seu comportament. Ara s'està parlant molt de mutacions en la proteïna S del SARS-CoV i si estan implicades a augmentar la seua transmissibilitat, però hi haurà altres mutacions perquè replique millor en nosaltres, i si tenim sort disminuir la seua virulència. Això pot passar o no, l'evolució d'un sistema complex sempre és difícil, sinó impossible, de predir. Necessitem saber com canviarà quan tinguem una vacuna i a mesura que el nostre sistema immune comence a aprendre a manejar-lo, a produir anticossos específics que generen una resposta immune potent.
En la carrera internacional per la vacuna, quins són els projectes més prometedors?
Desenvolupar una vacuna té molt de ciència, però també d'art. Hi ha protocols molt estandarditzats. Està, per exemple, el mètode clàssic de les vacunes atenuades vives, com les de la pòlio de Salk, la febre groga, la pallola, la rubèola, les galteres o la varicel·la. Consisteix a adaptar experimentalment el virus a un hoste alternatiu i esperar que amb això disminuïsca la seua virulència en nosaltres. És un sistema clàssic de generació de vacunes, que porta un temps i s'aconsegueixen per prova i error. Tu atenues el virus, però a vegades et passes i el virus atenuat no generes resposta immune, o a vegades reverteix; en qualsevol cas, cal fer moltes proves. Una vegada tens el candidat l'has de provar en micos, després en persones, i veure si funciona. Hi ha altres estratègies, com la de les vacunes inactivades que estan formades a partir de virus morts o fragments d'aquests, com per exemple la grip, la ràbia o l'hepatitis A. El problema d'aquestes és que, al no ser capaç de replicar, a vegades generen poca resposta immune o poc duradora en el temps i és necessari vacunar periòdicament. Una altra estratègia, la que es desenvolupa ara en el CNB-CSIC, és la de generar un virus al qual li falta una proteïna, que ho fa incompetent i no pot replicar-se per si sol, però sí que el pots reproduir en laboratori en cèl·lules que li proporcionen aqueixa proteïna. Es produeix així un virus que serà el que usaràs en la vacuna, que injectaràs en les persones; entrarà en les cèl·lules, farà el cicle de replicació, però no podrà eixir de les cèl·lules; però l'important és que sí que generarà una resposta immune. Però tot cal comprovar-ho; primer has de generar la vacuna i després comprovar que funciona. Si no et funciona, has de tornar arrere i tornar a començar. El procés és lent. Com s'aconsegueix això? A base de força bruta: has de tindre a molts laboratoris atacant el problema, perquè hi haja molts errors, perquè molta gent fracasse per vies diferents però almenys una trobe la solució òptima. De què depén la força bruta? De la quantitat de diners, experiència, recursos i equipament. I els països amb tradició d'inversió en ciència tenen els millors recursos i són els més ben posicionats. Una vegada generada i provada la vacuna, ve la segona part: cal produir-la a escala industrial per a inocular a milions de persones. Aqueix és un altre problema diferent: l'escalde industrial. Si volem que la vacuna siga pública i gratuïta, es requereix una gran empresa farmacèutica pública per a produir-la, i si no m'equivoque, a Espanya no tenim.
La cerca d'antivirals és més assequible que la d'una vacuna?
És més possible tindre abans antivirals que la vacuna. De fet, el Remdesivir, del qual es parla molt ara, es va dissenyar originalment per a tractar a pacients d'ébola. Però el seu mecanisme d'acció és tan bàsic que pot fàcilment adaptar-se per al seu ús contra altres virus. Pertany a una classe d'antivirals que són els anomenats anàlegs de nucleòtids. Els nucleòtids són les peces amb les quals es construeix el genoma dels virus (i el nostre, clar). Els anàlegs porten modificacions químiques que una vegada incorporats al genoma en replicació impedeixen que aquesta continue. És com si estiguérem apilant peces de Lego i de sobte introduïm una defectuosa; a partir d'ací ja no podem continuar afegint més. Això no vol dir que Remdesivir vaja a funcionar òptimament amb qualsevol virus, hi haurà alguns que responguen millor que uns altres al tractament. Sembla que les proves amb SARS-CoV-2 són prometedores. No obstant això, fa poc llegia en la web de la NIH que aquest fàrmac redueix el temps d'ingrés dels pacients de 15 dies a 11 dies en mitjana, alguna cosa que pot ser beneficiós per al sistema sanitari perquè permet alliberar abans llits en les UCI, però en termes individuals, no sembla tampoc una gran millora.
Una altra via d'aconseguir antivirals és redissenyar fàrmacs que ja existeixen i aplicar-los a aquest coronavirus.
Molts dels fàrmacs antivirals que ja existeixen se sotmeten a un redissenye. Tens una molècula que saps que funciona contra un virus relacionat o no amb el qual vols atacar ara i fas estudis in silico per a veure quines modificacions hauries de fer-li a aqueixa molècula perquè augmente la seua activitat contra el nou virus. Per exemple, els antivirals que es van desenvolupar en el seu moment contra el SARS-CoV de 2002, els pugues redissenyar en l'ordinador, sintetitzar-los químicament –que és relativament fàcil o ràpid–, i aplicar-los al SARS-CoV-2. Provant-los en cultius cel·lulars com a primera fase, després en animals i després en pacients. Això, en principi, és més ràpid que una vacuna, ja parts d'una estructura molecular que saps que funciona contra alguna cosa que s'assembla al SARS-CoV-2.
