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Proyectos

 

Programa de Biología Teórica y Computacional

Coordinado por el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) y la Universidad San Francisco de Quito. El proyecto explora la presencia de microorganismos con potencial generador de electricidad de las comunidades microbianas presentes en los sedimentos de lagunas saladas y salobres de la isla San Cristóbal del archipiélago de las Galápagos. Galápagos explora la producción de electricidad de muestras ambientales, caracteriza el contenido metagenómico de las comunidades microbianas y la correlación de la presencia de especies electrogeneradoras con parámetros ambientales como el pH, salinidad, temperatura y oxígeno disuelto.
Coordinado por el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas I2SysBio) y la ICTS Laboratorio Subterráneo de Canfranc. El proyecto estudia el contenido y la variabilidad espacial de las comunidades microbianas presentes en muestras de rocas calizas del Pirineo a cientos de metros de profundidad gracias al acceso por el túnel de Somport, situado en el Pirineo Central y que une los valles del Aragón (España) y de Aspe (Francia). Gollum explora un ambiente extremo poco conocido, caracterizado por pocos nutrientes, diversos sustratos fisicoquímicos, bajos niveles de cualquier tipo de radiación y pequeñas fluctuaciones térmicas. La presencia de ADN nativo y la identificación de un alto contenido de arqueas y su correlación con metales presentes son algunos de los resultados más relevantes del proyecto y abren la posibilidad de múltiples cuestiones, comenzando por resolver si el material genómico identificado corresponde a ADN reliquia o por el contrario a microorganismos vivos aislados del exterior desde decenas de millones de años.
 

Programa de Biología de Sistemas de Interacciones Moleculares y Regulación

Los metabolitos secundarios influyen en las características cualitativas de la comida como el color, el sabor y el aroma, y representan las bases del desarrollo de fármacos noveles. Pretendemos descifrar las redes genéticas reguladoras de los metabolitos secundarios que se basan en el uso de aproximaciones multiómicas para determinar cómo los factores de transcripción controlan esas rutas.
El material genético puede programarse para crear sistemas que detecten, procesen (de acuerdo con cálculos lógicos) y respondan (en forma de expresión genética) a diferentes señales moleculares. La biología sintética pretende aproximarse a este concepto siguiendo los principales sistemas de ingeniería, es decir, a través de la combinación de los modelos matemáticos para capturar las dinámicas de expresión genética, los experimentos para monitorizar cuantitativamente las características del sistema para valorar el proceso de diseño y la estandarización genética de la componibilidad modular. Desde luego, el diseño de los circuitos de diseño depende de los modelos incompletos o simples establecidos por desarrollos moleculares y de sistemas biológicos previos. Una vez diseñado y caracterizado para su función principal, el circuito sintético todavía presenta varios interrogantes, a menudo pasados por alto. Por ejemplo, ¿los modelos que se utilizan para guiar el diseño son lo suficientemente predictivos? ¿Su comportamiento es consistente a nivel poblacional o de células individuales? ¿Cuál es la estabilidad evolutiva de un constructo sintético en un organismo vivo? Creemos que la solución adecuada de estas cuestiones conducirá a una nueva síntesis en nuestra forma de entender su funcionamiento.
Los nuevos avances en biología permiten la ingeniería activa de proteínas y células para la aplicación de nuevas estrategias de biología terapéuticas, analíticas y sintéticas. Dado que se calcula un mercado valorado en miles de millones de dólares en 2020, la educación y la investigación formal en estos campos no está aún lo suficientemente establecida en la Europa continental y requiere habilidades interdisciplinares que combinen la biología, la química, la informática y las principales ingenierías. RNAct crea una plataforma extensa y multidisciplinaria para entrenar y guiar a los ESRs en las habilidades informáticas y de experimentación versátil necesarias en este campo intrínsecamente multidisciplinar. RNAct permite al ESRs experimentar en puestos industriales y académicos para desarrollar las habilidades básicas que necesitarán para trabajar y para comunicar su conocimiento. RNAct hace uso de la biología informática, estructural y molecular para diseñar y caracterizar la estructura y la función de las dinámicas proteicas, con oportunidades de validación e innovación en células analíticas, terapéuticas y de biología sintética, que ayudarán a la investigación y a establecer compañías punteras en estas áreas competitivas. Nos centramos especialmente en el Diseño de Reconocimiento ARN (RRMs), que son dominios proteicos altamente dinámicos para la unión de forma versátil del ARN. Los RRMs juegan un papel fundamental en la regulación del ARN celular, con una capacidad de unión de ARN altamente versátil. Podrían tener un papel esencial en la biología sintética.
Los eventos duplicados, desde un gen hasta todo el genoma, generan una gran cantidad de material genético y funciones innovadoras en potencia. La omnipresencia de la duplicación del gen en todos los niveles de la vida, incluyendo a los organismos unicelulares y multicelulares, refuerza la universalidad de este fenómeno. Desde luego, la modularidad de los sistemas vivos, desde el nivel molecular-bioquímico al morfológico ha sido guiada por eventos de duplicación del gen o del genoma. Sin embargo, aunque los investigadores coinciden en la existencia de una conexión entre la duplicación del gen y la innovación, los mecanismos subyacentes aún no están bien definidos. En concreto, los factores que determinan el destino funcional de las copias genéticas tras su duplicación sigue siendo debatible. El valor adaptativo de mayores dosis genéticas, el mantenimiento y el balance estequiométrico, así como la robustez de la mutación se han presentado previamente como los principales actores de los genes duplicados en el genoma.
Como consecuencia de la exposición a los inductores de estrés, las plantas reaccionan con una respuesta regulatoria compleja que las adapta a condiciones adversas. En general, estas condiciones ambientales son los mayores factores que limitan el desarrollo y la productividad de las especies agrícolas. De esta manera, la base molecular de los mecanismos que regulan la respuesta al estrés se ha estudiado ampliamente. Las condiciones ambientales previsibles alteradas a raíz del cambio climático suponen un gran reto para la producción agrícola extensiva en un futuro cercano. Al estar condicionadas por este fenómeno, se han tenido que aplicar estrategias innovadoras que intenten entender los mecanismos que se ponen en marcha cuando las plantas se exponen a múltiples tipos de estrés. Sin embargo, comúnmente estas perspectivas no se centran en los cambios producidos en el nivel de ARNs no codificados, aunque cada vez más evidencias le dan un papel primordial en los procesos biológicos de las plantas. Recientemente hemos identificado y caracterizado pequeños ncRNAs (sncRNAs) que muestran diferentes expresiones asociadas a diversas condiciones de estrés. A raíz de estas evidencias, hemos inferido computacionalmente una red sncRNAs que predijo la regulación de la respuesta del estrés en los melones. De acuerdo con nuestro modelo funcional, esta red regulatoria está constituida por sncRNAs específicos (receptores de estrés) que a través de sncRNAs intermedios difunden la señal de estrés inducido al núcleo sncRNAs que es responsable de regular la respuesta al estrés. A raíz de esto, determinamos como objetivo general de nuestra propuesta el determinar y validar funcionalmente las vías regulatorias mediante sncRNAs vinculados a la respuesta del estrés en las cucurbitáceas. Esperamos utilizar este conocimiento para mejorar el desarrollo de herramientas biotecnológicas que aumenten la tolerancia de los cultivos al estrés múltiple.
 

Programa de Biología de Sistemas de Patógenos

Mycobacterium tuberculosis es el principal patógeno que provoca la muerte de personas adultas en el mundo debido a la enfermedad de la tuberculosis. M. tuberculosis afecta a un amplio número de mamíferos entre los que se encuentran los humanos, el ganado, las cabras, los ratones, los suricatos, las mangostas, las focas, los chimpancés, el damán roquero y los antílopes. Se sabe que los sistemas inmunológicos juegan un papel esencial en el desarrollo de la tuberculosis pero aún desconocemos cómo las interacciones específicas entre las bacterias y el huésped tienen un impacto en la enfermedad. Por lo tanto, combinaremos experimentos in silico y ex vivo para revelar las interacciones entre el patógeno y el huésped con el objetivo de entender los mecanismos de la virulencia de la tuberculosis. Un conocimiento más detallado de las especificidades del huésped permitirá obtener un conocimiento minucioso de la patogénesis molecular, la evolución de la virulencia del M. tuberculosis y los riesgos de los patógenos que crucen la barrera entre las especies.
Las defensas genómicas contra los virus en las plantas son en realidad parte de un sistema interconectado mayor y bien conservado que se usa para una gran cantidad de mecanismos en organismos eucariotas, y que incluye la regulación de la expresión genética por los endógenos siRNA y otros tipos de ARN pequeños (sRNAs), la defensa contra los atacantes genómicos como los transposones y la creación de la heterocromatina.
Una consecuencia fundamental de la teoría darwiniana de la evolución por selección natural es la explicación de la adaptación como resultado de un proceso natural. Sin embargo, los mecanismos genéticos subyacentes no están todavía resueltos y constituyen un tema fundamental en Biología Evolutiva. Las técnicas de Secuenciación de Nueva Generación (NGS) permiten abordar cuestiones evolutivas a una escala antes impensable. No obstante, la rápida evolución de estas tecnologías dificulta mucho su aplicación, sobre todo en sus aspectos analíticos y bioinformáticos, ya que se tienen que resolver muchos problemas e imprevistos de gestión, almacenamiento, transmisión, análisis o interpretación, lo que representa un desafío muy importante en este campo.
Utilizamos la evolución dirigida para crear virus modificados que infectan de forma selectiva y destruyen tumores (virus oncolíticos). Tradicionalmente, las células cancerígenas muestran defectos innatos de inmunidad, lo que las hace altamente susceptibles a infecciones virales. Gracias a la adaptación de los virus a los tumores en un laboratorio, es posible mejorar la habilidad de este virus, en particular para matar a las células cancerígenas y estimular una respuesta inmune contra el tumor. Esto podría abrir nuevas puertas para el tratamiento del cáncer. Actualmente estamos centrando nuestros esfuerzos en estudiar los virus de la estomatitis vesicular, un virus ARN simple con un tropismo natural hacia las células cancerígenas.
La resistencia a los antibióticos representa una de las mayores amenazas a la salud pública mundial. Nuestro grupo de investigación trabaja desde hace años en la aplicación de los métodos y conceptos de la evolución y genética de poblaciones molecular al estudio de microorganismos patógenos, en lo que se conoce como epidemiología molecular. Además de trabajar en cuestiones de interés científico, tomamos problemas y devolvemos resultados relevantes a las autoridades sanitarias, logrando una interesante aplicación de una disciplina biológica básica. En este contexto, en este proyecto nos planteamos estudiar una amplia colección prospectiva de aislados de una bacteria de gran interés para la salud pública, Klebsiella pneumoniae, para analizar los procesos evolutivos que afectan a su dinámica en la población de la Comunidad Valenciana, con especial interés en cepas resistentes a antibióticos. Por su relevancia clínica y para la salud pública, nos centraremos en cepas productoras de beta-lactamasas de espectro extendido y/o carbapenemasas.
El principal propósito de este proyecto es determinar el efecto de todas las mutaciones posibles en un cápside vírica y entender cómo los diferentes parámetros celulares y ambientales pueden alterar la viabilidad de las mutaciones en cápsides.
Investigamos la capacidad de los virus para expandirse como grupos (unidades infecciosas colectivas) y cómo esto favorece la evolución de las interacciones sociales entre los virus. Para hacerlo, utilizamos tanto modelos víricos (estomatitis vesicular) como patógenos de humanos (enterovirus) e insectos (baculovirus). Infectar a los huéspedes con grupos puede permitir a los virus reaccionar mejor ante las respuestas antivirales y puede favorecer la cooperación entre diferentes variantes genéticas virales, pero también puede favorecer la evolución de virus tramposos.
Las chaperonas moleculares celulares son un grupo de proteínas, amplio y abundante que supervisa los movimientos de pliegue proteínicos y ayuda a llevar a cabo la homeostasis proteínica. El objetivo de este proyecto es definir a todas las chaperonas y co-chaperonas implicadas en el proceso de réplica de virus respiratorios sincitiales, que son los patógenos respiratorios más importantes entre los niños.
Las resistencias a antibióticos y antivirales representan una de las mayores amenazas para la salud y un asunto de gran importancia económica, según reconocen organismos internacionales como la OMS o la OCDE. Siendo el resultado de procesos naturales pero acelerados por la intervención humana, son múltiples los factores que influyen en su aparición y expansión. Por tanto, las estrategias adoptadas y en estudio para controlar las resistencias deben contemplar intervenciones a diversos niveles. Desde el grupo de investigación “Evolución y Salud” de la Universitat de València planteamos un proyecto que integra dos de nuestras principales líneas de trabajo, la evolución experimental y la epidemiología molecular, en un único objetivo: analizar cómo optimizar las estrategias de administración de medicamentos con el fin de retardar o evitar la expansión de resistencias. Para ello, aplicaremos diferentes diseños de evolución experimental en condiciones controladas de laboratorio usando dos microorganismos diferentes: una bacteria (Pseudomonas aeruginosa) y un virus de RNA (rinovirus humano). El sistema experimental también contempla dos entornos básicos, uno in vitro (cultivos) y otro in vivo (usando el modelo murino para ambos patógenos). El desarrollo de las resistencias será evaluado funcionalmente y se analizarán a intervalos regulares la aparición y dinámica de variantes genéticos responsables de la resistencia. Para ello emplearemos técnicas de ultra-secuenciación que nos permitirán evaluar la variabilidad genética y su distribución a lo largo del genoma de cada población, así como los efectos derivados de las mutaciones de resistencia.
Se asume generalmente que las variaciones genéticas en las especies huésped por susceptibilidad a la infección condicionarán necesariamente la evolución de las poblaciones de patógenos, ya sea llevándolos a la diversificación en cepas que rastreen los alelos defensivos de huésped (ej., diversidad antigenética), o la canalización del patógeno para infectar únicamente a los genotipos más susceptibles. Asociada a este proceso de diversificación o especialización, la virulencia puede incrementar simultáneamente. En cualquier caso, la aptitud de los patógenos debe ser mejorada.
 

Programa de Biología de Sistemas Evolutiva de Simbiontes

Estamos interesados en estudiar la simbiosis mutualista entre bacterias y hospedadores eucariotas, un fenómeno muy extendido en la naturaleza. Este es el caso de la endosimbiosis, que normalmente implica relaciones directas entre una bacteria intracelular y su hospedador; pero también podemos encontrar ectosimbiosis, en cuyo caso las relaciones son entre un gran número de especies de bacterias y diferentes órganos de un mismo hospedador, constituyendo su microbiota.
El proyecto propone el desarrollo de dos tipos de herramientas para estudiar las funciones genéticas de los áfidos. Por otra parte, el proyecto propone una metodología RNAi alternativa que consiste en aportar áfidos con un suministro continuo de dsRNA requerido para desencadenar el RNAi al introducir en él el virus de una planta que infecte la planta de la que el áfido se alimenta de forma natural. Esta técnica, llamada VIGS (Virus Induced Gene Silencing), es una herramienta que ha sido utilizada satisfactoriamente para detener los genes de las plantas. En segundo lugar, pretendemos desarrollar la metodología CRISPR / Cas en áfidos. Además de investigar la utilización de estas técnicas en los áfidos, investigaremos el papel de los genes candidatos que hemos identificado como buenos candidatos para controlar varios polifenismos en áfidos (incluyendo el polifenismo reproductivo).
Un enorme crecimiento de la investigación sobre la microbiota intestinal, a menudo utilizando modelos de roedores, ha demostrado ampliamente la enorme importancia de los microorganismos previamente abandonados para nuestra salud. Sin embargo, la complejidad del sistema plantea un desafío formidable.
El proyecto STOP tiene como objetivo expandir y consolidar la base de evidencia multidisciplinar sobre la cual se pueden construir políticas efectivas y sostenibles para prevenir y controlar la obesidad infantil. STOP también tiene como objetivo crear las condiciones para que la evidencia se traduzca en política y para que la política se traduzca en impactos.
El proyecto pretende identificar y caracterizar los elementos clave que regulan el modo de reproducción de los áfidos. Nos interesa en particular dilucidar las bases moleculares responsables del cambio de la partenogénesis a la reproducción sexual y analizar qué papel (si lo hay) juegan en este proceso los genes del reloj circadiano.
El proyecto tiene como objetivo, mediante un enfoque multidisciplinario e interinstitucional, hacer frente a la problemática que representan las enfermedades transmitidas por dos complejos ambrosiales (X. glabratus – R. lauricola y Euwallacea sp. – F. euwallaceae). Estas plagas se componen de un escarabajo escolítino que funge como vector y transmite uno o varios hongos patógenos que infectan a la planta hospedera causándole rápidamente la marchitez progresiva y finalmente su muerte.
El programa InGEMICS-CM (Ingeniería Microbiana, Salud y Calidad de Vida-CM) tiene como objetivo colocar a la Comunidad de Madrid como una referencia tecnológica y científica en Microbiología Cuantitativa y Medicina de Precisión usando las tecnologías ómicas y de imagen más innovadoras junto con herramientas novedosas y poderosas para el análisis de datos y el modelado matemático y simulación. Este innovador desarrollo tecnológico nos permitirá abordar algunos de los desafíos actuales en Biomedicina: (1) el problema de controlar la resistencia a antibióticos; (2) la comprensión de la relevancia del Microbioma en la Salud Humana y la Fisiopatología; (3) el búsqueda de nuevas actividades y funciones biológicas para el desarrollo farmacéutico y biotecnológico y (4) el desarrollo de medicina de precisión con impacto clínico, social y económico.
El objetivo principal es aprender el papel que desempeña la comunicación de la ciencia en el origen de las creencias, percepciones y conocimientos relativos a las cuestiones científicas. Para lograr este objetivo, llevaremos a cabo cinco consultas ciudadanas en Lisboa (Portugal), Valencia (España), Vicenza (Italia), Trnava (Eslovaquia) y Lodz (Polonia), con la participación de un total de 500 ciudadanos sobre cuatro temas científicos "candentes": vacunas, uso de medicinas complementarias y alternativas, cambio climático, seguridad alimentaria. El objetivo de los investigadores es profundizar en la comprensión de la ciencia por parte del público e identificar los modelos actuales de comunicación científica.
El síndrome de Lynch (LS) es una afección hereditaria que implica un alto riesgo de cáncer colorrectal (CCR), cáncer de endometrio y otros tumores. Presenta una herencia dominante autosómica y es causada por mutaciones de la línea germinal en genes involucrados en el mecanismo de reparación de errores que funciona durante la replicación del DNA [mismatch repair genes (MMR)]. LS tiene una penetrancia incompleta y una expresión variable. Se han descrito diferencias significativas en el fenotipo clínico de los pacientes con LS dependiendo del gen MMR que esté mutado. Hay una gran heterogeneidad en el riesgo de cáncer en portadores de mutaciones. Las causas de esta heterogeneidad son desconocidas, pero pueden deberse a genes modificadores de la penetrancia, cambios epigenéticos y/o factores ambientales. Recientemente, se ha observado evidencia de un efecto beneficioso en ratones modelo deficientes en MMR y genéticamente predispuestos a CCR después de reducir si microbiota intestinal mediante el tratamiento con antibióticos y/o con una dieta baja en carbohidratos. Los derivados del metabolismo de carbohidratos, como el butirato generado por especies del filo Firmicutes, son en última instancia responsables del CCR en ratones con mutaciones en MSH2. Aparentemente, las alteraciones específicas en la comunidad microbiana colorrectal de los tratamientos mencionados anteriormente resultan en una producción insuficiente de metabolitos involucrados en las vías que contribuyen a la protección contra la progresión del CCR. En esta propuesta evaluaremos el impacto funcional de la microbiota en el desarrollo de la oncogénesis colorrectal en una cohorte de individuos sanos con alto riesgo genético de CCR.
La simbiosis mutualista es un fenómeno muy extendido en la naturaleza. Existen dos sistemas simbióticos en insectos: la endosimbiosis, en el que bacterias mutualistas intracelulares juegan un papel nutricional esencial, y la ectosimbiosis, en la que están implicadas principalmente bacterias intestinales y, cuya función aún no se conoce. Las cucarachas son especialmente interesantes porque los dos sistemas simbióticos coexisten en el mismo individuo.
El concepto de microbiota estable implica la idea de que, después de una perturbación, la comunidad microbiana vuelve a su posición inicial en términos de composición (resiliencia) o función (redundancia funcional) cuando desaparece el factor perturbador. Mediante la aplicación de un Nuevo método desarrollado en nuestro grupo, el software Complex Cruncher, y mediante la determinación de la composición (metagenoma) y la función (metatranscriptoma y metaboloma) de la microbiota intestinal, podemos evaluar su estabilidad en un estudio longitudinal. Para ello, participaron voluntarios de la Comunidad Valenciana en este estudio, concretamente 10 bebés, 10 adultos y 10 ancianos no relacionados y, por otro lado, una cohorte de 12 niños pequeños, 13 adolescentes y 35 adultos relacionados. Por cada uno de los voluntarios se recolectó entre 8 y 10 muestras fecales y todos los procedimientos fueron revisados y aprobados por FISABIO.
 

Programa de Biología de Sistemas Aplicada y Biología Sintética

La intención central de SETH es la generación de una base de conocimientos, un conjunto de cepas útiles y una diversidad de tecnologías genéticas combinadas para permitir un nuevo tipo de procesos industriales y ambientales a gran escala mediados por células bacterianas pero ejecutados bajo condiciones de (muy) poca agua. Este esfuerzo se basa en el éxito del proyecto precedente HELIOS, pero va mucho más allá al capitalizar la riqueza de las actividades biológicas encontradas en bacterias tolerantes a la desecación y su reutilización para el diseño de biocatalizadores capaces de funcionar bajo una variedad sin precedentes de entornos físicoquímicos.
El objetivo principal es intercambiar información y conocimientos entre los países afectados por enfermedades causadas por Xylella fastidiosa para reunir todos los datos disponibles sobre la bacteria, sus vectores, la situación de los cultivos afectados en los países iberoamericanos y las actividades de prevención y control que se están llevando a cabo. Con ello se pretende generar conocimiento para contribuir al desarrollo un sistema de alerta y vigilancia tecnológica que permita a los gobiernos locales o nacionales tomar las medidas necesarias para seguir, contener y erradicar la enfermedad.
El objetivo principal es aprender el papel que desempeña la comunicación de la ciencia en el origen de las creencias, percepciones y conocimientos relativos a las cuestiones científicas. Para lograr este objetivo, llevaremos a cabo cinco consultas ciudadanas en Lisboa (Portugal), Valencia (España), Vicenza (Italia), Trnava (Eslovaquia) y Lodz (Polonia), con la participación de un total de 500 ciudadanos sobre cuatro temas científicos "candentes": vacunas, uso de medicinas complementarias y alternativas, cambio climático, seguridad alimentaria. El objetivo de los investigadores es profundizar en la comprensión de la ciencia por parte del público e identificar los modelos actuales de comunicación científica.
Proponemos reunir a las partes interesadas más relevantes de todos los aspectos de la estandarización en biología en Europa en un escenario de co-creación; poner a prueba empíricamente las prácticas culturales de normalización (centradas en el laboratorio) y promover una redefinición conceptual y técnica consensuada de los estándares biológicos; y, por último, fomentar una caja de herramientas realista y flexible de partes biológicas estándar, incluyendo un conjunto reducido de chasis especializados para aplicaciones específicas, así como un marco conceptual renovado para informar a los responsables de la elaboración de las políticas, a los científicos y a otros actores sociales.
El proyecto se enmarca en la línea de investigación continuada del grupo que pretende aportar bases de conocimiento y también estrategias tecnológicas derivadas para la mejora de la eficiencia de las levaduras vínicas en todos los procesos industriales en los que participan: producción de biomasa de levadura seca activa y fermentación vínica. Los objetivos específicos de este proyecto están orientados al estudio de la integración de las diferentes rutas de señalización por nutrientes y de los mecanismos de adaptación a estrés oxidativo en condiciones industriales, y a la caracterización de la adecuación y mejora tecnológicas de levaduras no convencionales de interés en enología.
 
 
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