
En esta tesis, dirigida por Rafael Sanjuán, se ha investigado los diversos mecanismos de resistencia celular a los virus oncolíticos, un conocimiento fundamental dadas las aplicaciones terapéuticas de estos virus. Parte de los resultados de la investigación se han publicado en las revistas iScience i Scientific Reports. La tesis se defendió el 18 de diciembre de 2024.
Los virus oncolíticos (VO) representan una estrategia terapéutica prometedora contra el cáncer debido a su capacidad para destruir selectivamente células tumorales, estimular la respuesta inmunitaria antitumoral y actuar en combinación con otros tratamientos. Sin embargo, algunas células tumorales desarrollan resistencia a los VO, lo que limita su efectividad. La presente tesis doctoral, titulada “Resistencias celulares al virus de la estomatitis vesicular (VSV): Implicaciones en viroterapia oncolítica”, se ha centrado en el análisis de la resistencia celular a VSV-D51, una variante del virus de la estomatitis vesicular con alto potencial oncolítico, en modelos celulares murinos y humanos. La exposición repetida a VSV en dos líneas murinas permitió seleccionar poblaciones resistentes que presentaron reprogramación génica masiva. La mayoría de poblaciones resistentes mostraron un incremento crónico de la expresión de genes estimulados por interferón, incluso sin infección, mientras que otra población no presentó esta activación, poniendo de manifiesto la existencia de mecanismos heterogéneos de resistencia. Además, la evaluación de la evolución experimental del virus mostró que VSV puede adaptarse a romper resistencias sin cambios fijos en su genoma. En células con activación inmunitaria crónica, el virus adaptado indujo la sobre-expresión de genes inflamatorios, mientras que, en aquellas con resistencia no mediada por inmunidad, se observó una disminución en la expresión de genes relacionados con interferón. Estos hallazgos se trasladaron a modelos humanos, identificándose poblaciones celulares resistentes a VSV. Se caracterizaron sus perfiles de resistencia y se evaluó el rol de cinco genes asociados a la resistencia murina. Aunque estos genes mostraron un efecto limitado frente a la infección con VSV-D51, no interfirieron en la infección con la variante silvestre o con el virus de Sindbis. En conjunto, esta investigación destaca la importancia de comprender los mecanismos de resistencia a los VO, que pueden variar ampliamente entre células y contextos transcriptómicos. Dado el potencial que los VO han demostrado en terapias combinadas y su validez como plataformas para el desarrollo de vacunas, los estudios sobre resistencias celulares a VO son fundamentales para mejorar su aplicabilidad y su traslación clínica.
Alejandra Larrieux realizó su investigación doctoral en el grupo de Virología evolutiva bajo la supervisión de Rafael Sanjuán, profesor del Departament de genètica de la Universitat de València e investigador en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas I2SysBio (UV-CSIC). Durante el desarrollo de su tesis, Alejandra Larrieux disfrutó de un contrato del programa de Formación de Personal Investigador (FPI) del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. El tribunal calificador estuvo formado por José Manuel Cuevas (I2SysBio), Josep Sardanyés (Centre de Recerca Matemàtica CRM) y Leonor Fernández-Murga (Hospital Arnau de Vilanova y CEU), que calificó la tesis como sobresaliente.