En 40 murió Kujula, el emperador Kusana y fue sucedido por Wima, quien expandió considerablemente las fronteras hacia la India. La dominación Kusana sobre la India y Asia Central supuso una era de estabilidad y prosperidad económica para la zona. Al parecer los emperadores dejaron un amplio margen de libertad a sus súbditos y favorecieron que la cultura hindú, especialmente el budismo, se extendiera por Asia. El helenismo siguió siendo una componente destacada de la cultura Kusana.

En el sureste asiático, alrededor del delta del Mekong, se había creado el reino de Fu-nan. Según la leyenda, fue fundado por un brahmán de origen indio llamado Kaundinya que se había casado con una princesa del lugar. Sus soberanos adoptaron el nombre de "rey de la montaña". La lengua de la región era el khmer, y parece ser que Fu-nan es la transcripción china de "phnom", montaña.

En Vietnam estalló una rebelión contra la dominación china, pero no tuvo éxito.

Mientras tanto, la situación en Roma empeoraba por momentos. Calígula, ávido de dinero, había subido los impuestos y el más leve incidente bastaba para que rodaran las cabezas de senadores y ciudadanos adinerados cuyos bienes eran confiscados. Insistía en ser tratado como un dios y llegó a nombrar senador a su caballo.

Calígula tenía una hermana llamada Agripina, que estaba casada con Cneo Domicio Ahenobarbo, hijo de uno de los asesinos de César que había luchado por Marco Antonio y finalmente se había pasado al bando de Augusto poco antes de morir. Ahora Domicio era procónsul en Sicilia, pero murió y Calígula desterró a Agripina junto con su hijo Lucio Domicio.

De entre los celtas que poblaban el sur de la isla de Britania, el jefe más poderoso a la sazón se llamaba Cunobelino, el cual había firmado un tratado de amistad con Augusto y había permitido que numerosos comerciantes romanos se asentaran en Britania. Uno de sus hijos, llamado Adminio, había dirigido una rebelión para derrocar a su padre, pero fue derrotado y desterrado a la Galia. Allí pidió a los romanos que le ayudaran a conseguir el trono, a cambio de convertirse en un leal aliado (o sea, un títere de Roma). Calígula consideró divertido iniciar una campaña militar, y llevó un ejército hasta el norte de la Galia, pero luego decidió no cruzar el canal de la Mancha.

El emperador fue el blanco de numerosas conjuraciones, hasta que una tuvo éxito y en 41 fue asesinado, junto con su mujer y su hija, por unos soldados de la guardia pretoriana. En el momento de su muerte se encontraba con su tío Claudio (Tiberio Claudio Druso Nerón Germánico). Era el hermano menor de Germánico, el padre de Calígula, y tenía entonces cincuenta años. Parece ser que era epiléptico y algo tartamudo, lo que hizo creer a todos que era deficiente mental. Tal vez él mismo potenciara esta imagen como medio de librarse de las intrigas palaciegas. Lo cierto es que era un intelectual, que realizó investigaciones históricas y escribió sobre los etruscos y los cartagineses. Esto aumentó su imagen de excéntrico y, en efecto, nadie se preocupó nunca por él.

Cuando vio apuñalar a su sobrino, Claudio corrió a esconderse tras un mueble. Una vez que acabaron "su trabajo", lo descubrieron y lo sacaron de su escondite. Claudio pidió temblando por su vida, pero nadie tenía intención de matarlo: era de la familia imperial, y los asesinos decidieron nombrarlo emperador. A Claudio no le debió de gustar la idea, pero no podía discutir con soldados armados. No sólo aceptó, sino que prometió recompensar a la guardia pretoriana con una gratificación general. Esto sentó un peligroso precedente para el futuro: Matar al emperador podía tener recompensa.

La guardia pretoriana impuso al Senado su elección. Claudio era tímido y débil de carácter, pero hizo lo que pudo para ser un buen emperador. Restableció el poder del Senado, de modo que volvió a desempeñar aproximadamente el mismo papel que en tiempos de Augusto. Trató de compensar los abusos de Calígula: proclamó una amnistía y prohibió los procesos de lesa majestad. En particular, su sobrina Agripina pudo volver a Roma con su hijo Lucio. Reorganizó la cúpula del gobierno, confiando los cargos principales a sus libertos (esclavos liberados) Polibio, Narciso, Palas y Calixto. Llevó a cabo programas de construcción en Roma, extendió la red de caminos imperiales y drenó lagos para obtener campos de labranza. En política exterior reforzó las fronteras del Danubio construyendo fuertes, así como la vía Claudia Augusta, que unía Retia con el norte de Italia. También envió un ejército a Crimea y contuvo al Imperio Parto.

Poco después de ser elegido emperador, Claudio contrajo terceras nupcias con Mesalina, que pronto le dio un hijo, Tiberio Claudio Británico. Se le atribuyen tantos vicios que el diccionario define "mesalina" como "mujer de costumbres disolutas". Ejercía gran influencia sobre su marido, rivalizando así con sus libertos, que formaron un frente contra ella al que se unieron Agripina, que aspiraba a casarse con Claudio para que su hijo pudiera convertirse en emperador, su hermana Julia, y otra prima suya, llamada también Julia.

La madre de Claudio era Antonia, la misma que había criado a Agripa. Tras el asesinato de Calígula, Herodes viajó a Roma y ayudó a Claudio a superar su falta de experiencia política. A cambio, Claudio lo recompensó nombrándolo rey de todo el territorio que había gobernado su abuelo, el rey Herodes. Herodes Agripa tenía un hermano tocayo, al que Claudio confió el reino de Calcis, una pequeña región del Líbano, a unos cien kilómetros al norte del mar de Galilea, por lo que es conocido como Herodes de Calcis.

Los judíos aceptaron a Herodes Agripa mucho mejor que a su abuelo, probablemente porque había logrado que Calígula desistiera de poner su imagen en el Templo. El nuevo rey mostró su lealtad hacia los judíos persiguiendo a los cristianos. Hizo ejecutar al apóstol Santiago el Mayor (el que, según la tradición está enterrado en Santiago de Compostela, en España) y tuvo en la cárcel a Pedro durante algún tiempo.

En 42 la rebelión que se produjo en Mauritania cuando Calígula asesinó a su rey fue sofocada, y el territorio se convirtió en dos provincias: la Mauritania Cesariana y la Mauritania Tingitana.

Séneca fue acusado de estupro por sus relaciones con Julia, la prima de Agripina, y Claudio lo desterró a Córcega. Poco después, Mesalina se las arregló para que Julia fuera asesinada. En su destierro escribió varias obras filosóficas, tragedias y tres Consolationes, una de ellas dirigida a Polibio (un liberto, compañero de estudios y favorito del emperador Claudio) en la que lo adula lamentablemente (y en vano) pidiendo el perdón.

En 43 murió el rey británico Cunobelino y fue sucedido por dos de sus hijos, al parecer de marcado carácter antirromano. Poco después Claudio ordenó la invasión de la isla. El general Aulo Placidio desembarcó en la actual Kent con cuarenta mil hombres. Rápidamente sometió la región al sur del río Támesis y mató a uno de los hijos de Cunobelino. El otro, Caractaco, continuó luchando. Los romanos vadearon el Támesis y establecieron un fuerte y una guarnición junto al río. Más adelante el fuerte se convertiría en una ciudad a la que los romanos llamaron Londinium (la actual Londres).

El mismo Claudio se trasladó a Britania para aceptar la rendición de varias tribus celtas. Fue a raíz de este viaje por lo que el hijo de Claudio recibió el sobrenombre de Británico. Por aquel entonces Mesalina le había dado otra hija, llamada Octavia. Caractaco tuvo que abandonar su capital, situada en Camulodunum (Colchester), que pasó a convertirse en la capital de la nueva provincia romana de Britania (que abarcaba la parte meridional de la isla). Lentamente, los romanos continuaron su avance.

Ese mismo año, Licia (en Asia Menor) fue incorporada al Imperio. Durante el reinado de Tiberio, Capadocia había corrido la misma suerte, por lo que ahora toda Asia Menor formaba oficialmente parte del Imperio Romano, salvo mínimos territorios que por una causa u otra conservaban nominalmente su independencia.

En 44 murió el rey Herodes Agripa, tal vez de un ataque al corazón, durante unos juegos que se celebraban en honor de Claudio. Dejó un hijo de unos diecisiete años llamado también Herodes Agripa, al que Claudio no quiso confiar el gobierno de Judea, así que el territorio volvió a ser gobernado por procuradores y resurgieron los conflictos de los judíos con Roma. También murió el rey parto Artabán III, que fue sucedido por Gotarzes. En 46 Claudio anexionó Tracia al Imperio Romano.

La comunidad cristiana de Antioquía financió un viaje apostólico por el que Pablo y Bernabé recorrieron exitosamente Chipre y Asia Menor convirtiendo al cristianismo a muchos gentiles. Luego volvieron a Antioquía. El viaje de Pablo generó tensiones entre la iglesia de Jerusalén (dirigida por Pedro) y la de Antioquía (dirigida por Pablo). Durante los últimos años, muchos aspirantes a cristianos se sintieron desconcertados porque los seguidores de Pedro les conminaban a seguir los preceptos del judaísmo, mientras que los seguidores de Pablo insistían en que ello no era necesario en absoluto. Por supuesto, ninguna de las dos partes estaba interesada en generar desconfianza entre los fieles, y ambas habían tratado de quitar importancia a sus diferencias en público. De todos modos la situación era tensa e incómoda. Finalmente, en 48 Pablo se entrevistó con los apóstoles Pedro, Juan y " Santiago el Menor (el hermano de Jesús)". Mucho después esta reunión recibió el nombre de concilio de Jerusalén.

Las conversaciones debieron de ser interesantes: ambas partes tratarían de legitimar sus puntos de vista respectivos por las instrucciones que Jesucristo les había dado personalmente tras la crucifixión, ambas partes conscientes de que mentían y de que la otra parte también mentía, pero sin poder reconocerlo bajo ningún concepto. El caso fue que Pablo tenía de su parte la retórica y los hechos: Era indudable que el éxito que había tenido predicando a los gentiles sólo podía ser muestra de que ésa era la voluntad de Dios.

Pedro reconoció públicamente la legitimidad del apostolado de Pablo y de sus tesis según las cuales los cristianos no estaban sujetos a la Ley judaica. Hubo sectarios que no aceptaron esta decisión, pero a partir de ese momento Pablo tuvo carta blanca para tratarlos de falsos apóstoles y prevenir a los fieles contra ellos. Pablo explicaba que Jesús había encargado a Pedro la predicación a los judíos y a él la predicación a los gentiles. En un primer momento sostenía que Dios quería que los judíos mostraran su fe en Jesucristo según sus costumbres y los gentiles según las suyas, pero gradualmente fue excluyendo la primera opción.

Paulatinamente, Pablo eclipsó a Pedro (que, al fin y al cabo, debía de ser un pescador analfabeto) y sus puntos de vista prevalecieron. De todos modos, Pablo procuró siempre no predicar a cristianos convertidos por otros apóstoles, para evitar situaciones embarazosas. Con el tiempo surgieron historias de que Pedro había convertido a gentiles antes incluso del concilio de Jerusalén, pero parece ser que Pedro nunca tuvo muy clara la doctrina de Pablo:

Y cuando vino después Cefas [Pedro] a Antioquía, le hice resistencia cara a cara, por ser digno de reprensión, pues antes de que llegasen ciertos sujetos de parte de Santiago, comía con los gentiles [incluso alimentos prohibidos para los judíos], mas, llegados que fueron, empezó a recatarse y separarse, por temor de aquellos circuncisos, y los demás judíos se conformaron con su porte disimulado, de manera que aun Bernabé fue inducido por ellos a usar de la misma simulación. Pero yo, visto que no andaban derechamente conforme a la verdad del Evangelio, dije a Cefas en presencia de todos: Si tú, con ser judío, vives como los gentiles y no como los judíos, ¿cómo induces a los gentiles a judaizar? (Gal. II, 11-14)

Claudio, que había nacido y había pasado su juventud en la Galia, propuso al Senado en un discurso que algunos dirigentes galos fueran admitidos como senadores, proposición que naturalmente fue aceptada, tal vez no con mucha satisfacción.

Mesalina cayó finalmente en desgracia. Fue acusada de mantener relaciones con Cayo Silio, con el que pensaba casarse tras asesinar a Claudio. Al parecer, Silio se había comprometido a adoptar a Británico. Mesalina había logrado asesinar a Polibio, pero finalmente Claudio creyó la historia (probablemente cierta) y Narciso mató tanto a Mesalina como a Silio. Ese mismo año murió Herodes de Calcis.

En 49 Claudio se casó con su sobrina Agripina y en 50 adoptó a su hijo, que pasó a ser Lucio Domicio Nerón Claudio y se convirtió en el nuevo heredero, en detrimento de Británico. Séneca fue llamado a Roma y se convirtió en maestro de Nerón.

Claudio decidió confiar a Herodes Agripa el territorio que había gobernado su tío Herodes de Calcis, a pesar de que éste había dejado tres hijos.