Proyecto RETOS-COLABORACION (2014-2017)

Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación (2013-2016)

Proyecto financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, dentro del Plan Estatal de Investigación, Desarrollo e Innovación orientada a los Retos de la sociedad, en el marco del Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación, 2013-2016, (RTC-2014-2415-1) y por la Unión Europea a través del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Título del Proyecto

Perfilar la actividad de GPBP en el plasma y garantizar el desarrollo clínico de candidatos a fármacos inhibidores de GPBP [RTC-2014-2415-1]

Resumen del Proyecto

GPBP [Goodpasture antigen-binding protein] es una proteína con al menos tres actividades principales relacionadas a través de un ciclo, a saber: proteína cinasa (citoplasma y eventualmente núcleo), chaperona (retículo endoplásmico) y citocina inflamatoria (compartimento extracelular). Nuestros resultados más recientes han puesto de manifiesto que la hiperactividad del ciclo de GPBP subyace en la patogenia de múltiples desórdenes incluyendo: autoinmunidad e inflamación (enfermedad de Goodpasture, glomerulonefritis por inmunocomplejos y artritis reumatoide), cáncer y más recientemente en diabetes tipo 2. En propuestas anteriores (IPT-2010-045 e IPT-2011-1527) se ha obtenido un prototipo para detectar GPBP en plasma, para diagnóstico en pacientes con artritis reumatoide, e inhibidores de GPBP tanto de su actividad cinasa intracelular (SME-T12) como bloqueante de su actividad extracelular de GPBP (mAb-N26) que han mostrado eficaces en ensayos pre-clínicos para tratar cáncer de pulmón y lupus renal, respectivamente.

Para el desarrollo de las fases clínicas de los inhibidores se requiere biomarcadores robustos para detectar pacientes con desórdenes dependientes de GPBP por lo que se propone realizar estudios pre-clínicos y clínicos encaminados a definir una huella proteómica y metabolómica en plasma que identifique de forma inequívoca los desórdenes dependientes de GPBP.

Los objetivos principales del proyecto son: 1) Perfilado del plasma de modelos animales con hiperactividad del ciclo de GPBP. 2) Perfilado del plasma de pacientes con desórdenes dependientes de una hiperactividad del ciclo de GPBP. 3) Cristalización de GPBP acomplejado con el inhibidor T12 y resolución de su estructura. 4) Completar las fases pre-clínicas pre-regulatorias de T12 para cáncer de pulmón y N26 para lupus renal.

Proyecto INNPACTO (2011-2014)

Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica (2008-2011)

Proyecto financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica, 2008-2011, subprograma INNPACTO 2011 (IPT-2011-1527-010000) y por la Unión Europea a traves del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Título del Proyecto

Desarrollo de un test diagnóstico y candidatos a fármacos basados en la Tecnología de GPBP [IPT-2011-1527-010000]

Resumen del Proyecto

GPBP [Goodpasture antigen-binding protein] regula el ensamblaje de estructuras cuaternarias complejas, una función biológica previamente no reconocida que tiene implicaciones en el desarrollo y normal funcionamiento de diferentes tejidos y órganos. La implicación patogénica de GPBP ha sido establecida en las glomerulonefritis de base autoinmune (enfermedad de Goodpasture, nefropatía IgA, lupus renal), en la artritis reumatoide y en la quimiorresistencia en el cáncer, desórdenes previamente no relacionados, de origen desconocido y para los que no existe un tratamiento específico.

Los objetivos principales del proyecto son: 1) Validar el prototipo de detección de GPBP para su uso clínico en autoinmunidad (enfermedad de Goodpasture, nefropatía IgA, lupus renal y la artritis reumatoide) y en cáncer; 2) Desarrollo de candidatos a fármacos a partir de peptidomiméticos de Q2 para el tratamiento de cáncer quimiorresistente y anticuerpos monoclonales para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (enfermedad de Goodpasture, nefropatía IgA, lupus renal y artritis reumatoide).

Proyecto Prometeo (2019-2013)

Programa Prometeo

Programa Prometeo para identificar, respaldar y potenciar a grupos de I+D de excelencia en la Comunitat Valenciana . Proyecto financiado por la Conselleria d’ Educació, formació i ocupació de la Generalitat Valenciana.

Título del Proyecto

GPBP en la organización del colágeno de la membrana basal glomerular y en las glomerulonefritis mediadas por anticuerpos [PROMETEO/2009/065]

Resumen del Proyecto

GPBP [Goodpasture antigen-binding protein] es una Ser/Thr cinasa no-convencional que fosforila el dominio no colagenoso- 1(NC1) de la cadena α3 del colágeno tipo IV [α3(IV)NC1]. El dominio α3(IV)NC1 diversifica su estructura y existen varias conformaciones (confórmeros) de este dominio que se ensamblan en la red de colágeno de las membranas basales.

La evidencia indica que GPBP forma parte de la maquinaria celular que cataliza la diversificación estructural y el ensamblaje del dominio α3(IV)NC1 en la membrana basal glomerular (MBG).

Estudios recientes indican que un aumento en la expresión glomerular de GPBP se asocia con la formación y ensamblaje de confórmeros aberrantes, la disociación de la MBG y la producción de autoanticuerpos, sugiriendo que la respuesta autoinmune en la enfermedad de Goodpasture es una reacción legítima del sistema inmunitario contra conformaciones aberrantes del dominio α3(IV)NC1 que al ensamblarse perturban la red de colágeno de la MBG.

Los objetivos principales de nuestra investigación comprenden: 1) Determinar el mecanismo de acción de GPBP en la diversificación estructural y ensamblaje del dominio α3(IV)NC1; 2) Caracterizar las alteraciones estructurales que activan el sistema inmune en la enfermedad de Goodpasture y el depósito de inmunocomplejos en la nefropatía IgA; 3) Consolidar nuestro modelo patogénico y proponer a GPBP como biomarcador y diana terapéutica en las glomerulonefritis medidas por anticuerpos.

Proyecto Prometeo Fase II (2014-2017)

Programa Prometeo

Programa Prometeo Fase II para potenciar la proyección internacional y la transferencia de conocimiento de los grupos de I+D de excelencia en la Comunitat Valenciana , que accedieron al programa Prometeo en 2009 y 2010. Proyecto financiado por la Conselleria d’ Educació, Cultura i Esports de la Generalitat Valenciana.

Título del Proyecto

Perfilar la actividad de GPBP en el plasma y resolver la estructura del complejo GPBP-T12 para garantizar el desarrollo clínico de T12, el primer candidato a fármaco inhibidor de GPBP [PROMETEOII/2014/048]

Proyecto TRACE (2010-2013)

Subprograma TRACE (2008-2011)

Subprograma de Proyectos de Investigación Fundamental orientada a la transmisión de conocimiento a la empresa (TRACE). Proyecto financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, en el marco del VI Plan Nacional del Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011.

Título del Proyecto

Determinar los niveles séricos de GPBP en pacientes nefrológicos. [TRA2009-0026]

Resumen del Proyecto

Las células producen dos isoformas de GPBP de 77- y 91-kDa que se generan mediante un inicio alternativo de la traducción del mRNA. GPBP de 91-kDa se une a las membranas celulares y regula la secreción de la isoforma de 77-kDa al compartimento extracelular. Los niveles de GPBP de 77-kDa en plasma (GPBP circulante) están regulados al alza en los pacientes Goodpasture y en modelos de nefropatía IgA en ratón, sugiriendo que GPBP es un biomarcador para las glomerulonefritis mediadas por anticuerpos. El proyecto tiene como objetivo el desarrollo de estrategias de monitorización de estas glomerulonefritis basados en la determinación de los niveles de GPBP en plasma (suero) mediante la utilización de un prototipo de detección y la valoración de su utilidad clínica en pacientes nefrológicos que situaría a GPBP como un nuevo biomarcador para la detección temprana y monitorización de la enfermedad. Para ello se realizarán dos abordajes complementarios: 1) medir los niveles de GPBP en cerca de cien mil muestras de un banco de sueros de pacientes nefrológicos; y 2) monitorizar los niveles de GPBP en pacientes de Servicios de Nefrología de hospitales de referencia.