Investigadores de la Universitat de València y del INCLIVA han validado un novedoso método genético para tratar la distrofia miotónica de tipo 1. El método consistiría en el aumento terapéutico del gen muscleblind mediante el silenciamiento de otro, dos miRNAs reguladores negativos específico. La posible aplicación del resultado de esta investigación permitiría reducir la atrofia y otras manifestaciones musculares derivadas de esta patología. El estudio, realizado en un modelo animal, ha sido publicado en la revista científica ‘Scientific Reports’.

La investigación ha sido llevada a cabo por investigadores del grupo de Genómica Traslacional del Departamento de Genética y de la Estructura de Investigación Interdisciplinar en Biotecnología y Medicina (ERI BIOTECMED) de la Universitat de València y del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico de Valencia (INCLIVA). El grupo está dirigido por Rubén Artero, profesor titular de Genética de la Facultad de Ciencias Biológicas. En palabras de Artero, los resultados obtenidos “son prometedores, ya que abren la puerta al análisis en modelos celulares y murinos, con el fin de aumentar los niveles de expresión de este gen como diana terapéutica para el tratamiento de la DM1”.

La distrofia miotónica de tipo 1 (DMI1) es una enfermedad hereditaria rara, que tiene como causa genética la expansión de más de cincuenta copias de tres nucleótidos (CTG) en el gen DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase). Se trata del tipo de distrofia muscular más común entre adultos, apareciendo en uno de cada 8.000 nacimientos. Suele manifestarse entre los 15 y 35 años y es una enfermedad que afecta a numerosos órganos: musculatura esquelética, corazón y sistema nervioso central.

La metodología, validada en la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster), ataca la enfermedad a nivel molecular potenciando el gen muscleblind (causante de algunos de los síntomas de la enfermedad como atrofia, miotonía y cardiopatía) y el silenciamiento de otros genes, dos tipos de  miRNAs. Este último son pequeñas moléculas que en algunos casos se han visto alteradas en DM1 y cuya función es regular la expresión génica.

El trabajo publicado analiza el efecto que tendría el silenciamiento del miRNA, como potencial terapia para reducir y aliviar los problemas musculares que aparecen en la fase inicial de esta enfermedad. De esta manera podría por ejemplo tratarse la atrofia que lleva al fallo respiratorio, primera causa de muerte en DM1.

Los síntomas más característicos de esta enfermedad son: la dificultad para la relajación muscular (miotonía), pérdida de masa muscular (atrofia), manifestaciones sistémicas cardíacas, respiratorias, gastrointestinales, endocrinas, cognitivas o cataratas.

Hasta el momento, todas las estrategias terapéuticas testadas en diferentes modelos animales iban enfocadas a degradar el gen DMPK. Sin embargo, ninguna de estas ha llegado a la clínica. Ante esto, una alternativa poco explorada es la modulación terapéutica de la expresión génica, que busca aumentar o disminuir la expresión endógena de un gen para aliviar un determinado estado patológico.

Para llevar a cabo este estudio, centrado en la patología a nivel muscular, se han utilizado moscas modelo con 480 repeticiones en músculo como consecuencia del sistema de expresión UAS/Gal4 y a la presencia de un driver específico de musculatura, Myosin heavy chain(Mhc)-Gal4. Estas moscas modelo DM1 se cruzaron con moscas que expresan unas construcciones señuelo o sponge, es decir, expresan RNAs que contienen muchas dianas para un miRNA dado, lo que genera una falta de función del mismo. 

Así, al cruzar los dos tipos, se consiguió reducir la función del miRNA de manera específica en músculo. Utilizando esta estrategia se han identificado dos genes, dme-miR-277 y dme-miR-304, reguladores de la expresión de muscleblind en el músculo de Drosophila. “Los resultados han sido sorprendentes, ya que el modelo animal de DM1 mostró un incremento de los niveles de muscleblind respecto de los controles al silenciar dme-miR-277 y dme-miR-304 respectivamente”, explica Estefanía Cerro, del grupo de investigación. 

La eficacia de esta estrategia se ha demostrado también a nivel funcional, ya que el aumento de los niveles de muscleblind por el silenciamiento de dme-miR-277 y de dme-miR-304 era capaz de aumentar la musculatura de estas moscas. Asimismo, el silenciamiento de estos dos miRNAs mejoraba la actividad locomotora de las moscas con distrofia miotónica. Tanto a nivel fisiológico como funcional, ha aumentado la supervivencia media de estos insectos. 

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