Salvador Amigó Borrás

ANEXO

TERAPIA DE AUTO-REGULACIÓN Y REPRODUCCIÓN DE EFECTOS DE DROGAS: PRIMERAS EVIDENCIAS CON IMAGEN CEREBRAL

            Como ya hemos visto con cierto detalle en el capítulo anterior, la terapia de auto-regulación ha sido aplicada, entre otras finalidades terapéuticas, para que las personas aprendan a reproducir el efecto de diferentes drogas. Las posibilidades terapéuticas de esta estrategia ya se han puesto de manifiesto en diferentes publicaciones, donde se ha observado su utilidad para reducir el craving de drogas de abuso, como la heroína y la cocaína, y también para mejorar trastornos emocionales, como depresión, ansiedad y estrés, a partir de la reproducción de efectos de drogas estimulantes, como la efedrina y el metilfenidato.

            Y es precisamente el uso de la auto-regulación para la reproducción del efecto del metilfenidato lo que nos interesa destacar y describir en este anexo, que tiene como finalidad mostrar algunos resultados de los primeras pruebas de neuroimagen para mostrar los cambios cerebrales que tanto el fármaco como la auto-regulación han producido.

            Esta información forma parte de un artículo en prensa que recoge un estudio sobre neuroimagen y auto-regulación realizado en el 2002 en el Instituto Nacional de Psiquiatría de México (INPM), por un grupo de doctores, que son Juan Carlos García, Ariel Graff y Josefina Ricardo, por parte del Instituto, y el que esto escribe, por parte de la Universidad de Valencia.

            Si bien el estudio cuenta con 11 casos de SPECT y 3 casos con EEG para validar el procedimiento, en este breve anexo presentaremos con más detalle los resultados de los primeros 5 casos de SPECT, en los que no se empleó línea base, pero que representan los primeros intentos por validar el procedimiento y son más fáciles de interpretar que el resto de los casos.

1.      La técnica de auto-regulación

Como ya dijimos, la terapia de auto-regulación es un procedimiento de sugestión derivado de la perspectiva cognitivo-comportamental, que entiende la sugestión como una conducta aprendida, siendo que esta se maneja en un estado de alerta y plena conciencia, sin inducción hipnótica tradicional (Amigó, 1992).

Es un procedimiento idóneo para la reproducción de efectos de drogas ya que se basa en la capacidad de retener sensaciones (el llamado recuerdo sensorial) y evocarlas mediante el recuerdo vívido. Esto se lleva a cabo con la orientación del terapeuta que entrena al paciente en las destrezas de observar determinadas sensaciones, asociarlas a imágenes y/o palabras (condicionamiento clásico) y evocarlas posteriormente mediante destrezas cognitivas que propicien la experiencia de automatismo, lo cual es característico de la sugestión.

La técnica de auto-regulación se divide en 3 fases, que se describen brevemente:

            Fase 1: Se explica el concepto de recuerdo sensorial y se muestran las destrezas cognitivas y conductuales necesarias para evocar sensaciones, sintiéndolas como automáticas. Se realizan ejercicios, con instrucciones y modelado del terapeuta, en los que el paciente experimenta determinadas sensaciones físicas, que posteriormente tiene que evocar por medio de la sugestión, ayudándose de las destrezas cognitivas que el terapeuta le enseña. Por ejemplo, tras experimentar la sensación real de peso en la mano, el paciente puede, posteriormente evocar la sensación tan sólo con el recuerdo de la misma, ayudándose de las estrategias cognitivas recién aprendidas. En otro observamos también que el paciente es capaz de evocar la sensación de incapacidad de levantar los pies que anteriormente había experimentado por efecto de presionar sus rodillas. Esta última es una sugestión clásica de reto. Estos son dos ejemplos del tipo de ejercicios que se realizan en la primera fase.

            Fase 2: Los ejercicios de la fase 1 se repiten con frecuencia y cambiando el orden, de forma que se perfecciona la estrategia de evocar los recuerdos, cada vez con más rapidez y eficacia.

            Fase 3: En esta fase, la última, el paciente es ya capaz de evocar cualquier sensación o emoción que desee con la ayuda de las estrategias aprendidas. Por el hecho de que es capaz de evocar sensaciones que no fueron entrenadas en ninguna de las fases anteriores, se conoce también a esta fase como fase de generalización. Es también la fase terapéutica por excelencia, ya que es al final de la misma cuando se sugieren las sensaciones y/o emociones que tienen carácter y potencial terapéutico. Es también la fase en la que se sugiere que el paciente o sujeto experimental es capaz de recordar y revivir los efectos de determinadas drogas ya que, en definitiva, la lógica del procedimiento es la misma tanto para la evocación de sensaciones “naturales” como de aquellas que son producto de una sustancia.

2. Experimento de reproducción de efectos del metilfenidato con auto-regulación y neuroimagen

Vamos ahora a describir sucintamente la primera parte del experimento realizado en el INPM al que nos referíamos al principio.

      Se realizaron dos pruebas de SPECT para cada uno de los cinco sujetos voluntarios sanos que participaron en esta fase del experimento. Estas pruebas se realizaron en el Departamento de Medicina Nuclear de la Unidad de Imágenes Cerebrales del INPM con una Gamma cámara de tres cabezales modelo Multi-SPECT (Siemens).

      Anteriormente a las pruebas de SPECT, los sujetos fueron entrenados, a lo largo de dos sesiones, a reproducir (REPRO) los efectos de una dosis personalizada de metilfenidato (MF), de forma que tenían experiencia previa con el procedimiento. Esto se hizo así para ajustar las dosis y para no desvirtuar el procedimiento, ya que de esta forma los sujetos aprendían a manejar la auto-regulación sin las restricciones al movimiento físico que posteriormente supondrían las pruebas de imagen. Se trataba de que los sujetos hubieran tenido una experiencia de REPRO de los efectos estimulantes en condiciones de interacción libre con el terapeuta durante dos sesiones (la primera para enseñar la auto-regulación y experimentar el efecto del MF y la segunda para la REPRO). Los sujetos cumplimentaron los cuestionarios de estados de ánimo y efectos de drogas que comentamos en el capítulo anterior, obteniendo resultados muy similares a los ya presentados, por lo que en este Anexo no consideraremos los resultados de estas pruebas.

      Varios días después, ya en la Unidad de Imágenes Cerebrales, se sometieron de nuevo al procedimiento, que también se distribuyó en dos sesiones. En la primera, tomaron su dosis (o una dosis ajustada) de MF e informaron el momento en que percibieron el efecto más elevado o euforizante. Entonces, se les administró el radiofármaco y se les colocó en un cuarto libre de estimulación durante 15 minutos, tras los cuales se les realizó el SPECT. Transcurridas 48 horas, para evitar actividad residual del estudio previo, se les realizó el mismo procedimiento descrito, pero en este caso con la reproducción del efecto del estimulante.

      Así, tenemos, para cada sujeto, un SPECT para el MF y otro para la REPRO, los dos registrando el flujo cerebral en el momento de mayor euforia o elevado estado de ánimo autoinformado.

      Una vez obtenidas las imágenes cerebrales de los 5 sujetos, se las sometió a una primera observación cualitativa, en la que participaron el Dr. García, la Dra. Ricardo y el que escribe. Un cuadro resumen de esas observaciones se presenta a continuación, en el que se señala las diferentes localizaciones de los niveles altos de flujo para cada sujeto (nombrados de 1 a 5) y para las dos condiciones: MF y REPRO.

             Podemos obtener algunas conclusiones de la exposición cualitativa de resultados.

En primer lugar, podemos observar que tanto el MF como la REPRO presentan elevado flujo cerebral de forma generalizada en todo el cerebro, y de forma bilateral para los lóbulos frontales, temporales y occipitales, pero con una ligera tendencia general a ser mayor en el hemisferio izquierdo.

En segundo lugar, podemos observar diferencias individuales en el nivel de flujo. Así, el sujeto 1 presenta alto flujo en la zona periorbitaria frontal y en el cíngulo, además de los temporales, mientras que para los sujetos 2 y 3, el nivel alto es frontal anterior; también el sujeto 5 presenta alto nivel de flujo en los dos lóbulos frontales, en la zona periorbitaria, pero en menor medida en el derecho. Es interesante destacar que los sujetos 1 y 5, con mayor flujo en la zona periorbital eran los únicos con historia previa de consumo de drogas, lo que puede interpretarse como que para estos sujetos el MF generaba expectativas de droga psicotrópica. El sujeto 4 sólo presentó alto nivel de flujo en el frontal anterior derecho, en relación a los lóbulos frontales.

En tercer lugar, y muy importante para el propósito de este estudio, puede observarse el patrón tan similar de efectos del MF y la REPRO. En el caso de los lóbulos frontales, el patrón de efectos es idéntico para 4 de los sujetos, como también se repite el efecto en el cíngulo para el sujeto 1. En el caso de los lóbulos occipitales, es idéntico para 3 de ellos. Lo mismo ocurre para los 3 sujetos que presentaron niveles altos de flujo en los lóbulos temporales, si bien se observa algo interesante, y es que para el sujeto 3, el MF presentó alto nivel en el temporal izquierdo anterior, mientras que la REPRO presentó alto nivel en el temporal izquierdo posterior, quizá más relacionado con la memoria verbal.

En resumen, tanto el MF como la REPRO producen un patrón de distribución de flujo cerebral muy parecido, sin duda, en todos los sujetos de este experimento, lo cual puede interpretarse como que la auto-regulación puede enseñar a los sujetos a reproducir de forma fidedigna los efectos, no sólo subjetivos sino biológicos, del MF.

Tras la observación cualitativa, se procedió a comparar el SPECT de estos sujetos con el SPECT de sujetos sanos en reposo, procedentes de una base normativa. En la tabla 1 se muestran las regiones con diferencias en el flujo entre sujetos sanos vs. MF, y en la tabla 2 se muestran las regiones con diferencias en el flujo entre sujetos sanos vs. Tareas de reproducción.

Talba 1. Regiones con diferencias en el flujo entre sujetos sanos vs. MF

Tabla 2. Regiones con diferencias en el flujo entre sujetos sanos vs. Tareas de reproducción

            La comparación del SPECT de sujetos durante el pico máximo de percepción del efecto de una dosis de MF vs. El flujo al pico máximo de percepción en REPRO no presentó diferencias con una p<.001.

En la Figura 1 se observa cómo la región de mayor cambio de flujo al comparar el pico máximo de efectos del MF con la norma es el área prefrontal izquierda. También  es la misma área que muestra mayor cambio de flujo al comparar el pico de efecto de la reproducción con la norma.

Figura 1. SPECT para las condiciones experimentales de MF y REPRO comparados con una norma.

Todo esto puede interpretarse como una confirmación de lo que venimos apoyando en este Anexo y en el capítulo anterior: la auto-regulación es capaz de imitar los efectos “genuinos” de la droga y, por tanto, producir los mismos cambios cerebrales.

Ahora bien, esta conclusión puede resultar un tanto aventurada por las deficiencias del diseño utilizado. Así, además del número reducido de sujetos, se ha utilizado un grupo de control normativo, y nosotros ya hemos constatado en el análisis cualitativo las grandes diferencias interindividuales. Esto quiere decir que sería conveniente contar con una línea de base para cada sujeto, de forma que podamos también comprobar las diferencias o incrementos de flujo cerebral. Con el diseño anterior, sólo somos capaces de conocer el nivel relativo de flujo cerebral, pero no la variación de nivel respecto a la condición de reposo. 

Por otra parte, la auto-regulación es un procedimiento muy activo en cuanto a la utilización de estrategias cognitivas, entre las que destacamos la sugestión, que son utilizadas tanto para la codificación y apareamiento de las sensaciones con claves de reproducción durante la experiencia de la droga, como para la evocación y recuperación de la memoria de esas sensaciones durante la fase de reproducción sin droga. Ya que la sugestión es la estrategia cognitiva más sobresaliente de la auto-regulación, cabe destacar que se han encontrado importantes incrementos en el flujo cerebral en el gyrus frontal inferior izquierdo y en el área dorsolateral izquierda de los lóbulos frontales en respuesta a la sugestión, como también ocurre con tareas de escucha de listas de palabras o historias, o con tareas de procesamiento léxico-semántico verbal o de memoria de trabajo (tal como recoge Rainville et al., 1999). Además, el lóbulo frontal izquierdo está implicado en el procesamiento de información de claves internas asociadas con determinados contextos estimulares (Gazzaniga, 1989; Jasiukaitis et al., 1997; Phelps y Gazzaniga, 1992). Es interesante observar que la diferencia más sobresaliente entre los sujetos en reposo y los que participaron en el experimento fue esa misma zona frontal izquierda, tanto en la condición de droga como en la de reproducción. Esto nos podría alertar sobre el hecho de que estas diferencias se deban exclusivamente a la influencia de la sugestión y la actividad de la memoria de trabajo, pero que el MF no provocó efecto alguno sobre el flujo cerebral. Por último, no se ha considerado el efecto del condicionamiento (repasado en el capítulo anterior) ni la expectativa, ya que se ha constatado que la expectativa de consumo de estimulantes incrementa el flujo en regiones frontales (Wilson, Sayette y Fiez, 2004). Si no se controlan los efectos de condicionamiento y expectativa (que producen respuestas no volitivas), no podemos asegurar que la reproducción del efecto del MF se deriva del control voluntario de los sujetos.

Por todo lo dicho, y con el ánimo de controlar muchas de las variables extrañas que hemos señalado, se realizó un segundo experimento con 5 nuevos sujetos sanos. El procedimiento fue el mismo que se ha descrito para el estudio anterior, sólo que en este caso, se realizó un SPECT en condición de línea de base antes de la administración del MF (Basal 1-B1) y una línea de base antes de la reproducción (Basal 2-B2). Los resultados completos se encuentran en el artículo citado al comienzo de este Anexo, pero a continuación presentaremos una tabla con la información cualitativa, tal como hicimos para el estudio anterior. En este caso, se considerará que el flujo puede incrementarse o bien disminuirse, respecto a la respectiva línea de base, lo cual se describirá con los siguientes códigos:

+     muy poco incremento                 -    muy poca disminución

++   intermedio                                  --   intermedio

+++ mucho incremento                      ---  mucha disminución

            Los resultados, derivados de una inspección cualitativa de las imágenes, son sumamente interesante, y cabe resaltar varios aspectos.

            Primero. Si observamos los efectos del MF, veremos que en unos sujetos (3 y 4) la droga incrementa el flujo respecto a la línea de base, mientras que en otros (1, 2 y 5), el MF disminuye el flujo. Recordemos que el nivel de flujo se evaluó para el pico de percepción de máximo efecto de la sustancia. Esto es congruente con el volumen de investigación realizado por Volkow y su grupo, revisado en parte en el capítulo anterior (ver Volkow et al., 2003). Estos autores atribuyen estas diferencias a los niveles diferenciales de disponibilidad de receptores D2 previo a los experimentos con drogas, de forma que en los sujetos con un menor número de estos receptores (que nosotros interpretamos como impulsivos) el MF produce una reducción del metabolismo y mejora del estado de ánimo, mientras que en los sujetos con elevado número de receptores (ansiosos según nuestra interpretación), el MF produce disminución del flujo y reacción emocional negativa. Es interesante constatar que los sujetos del experimento que presentaban un nivel más bajo en B1 disminuyeron el flujo, mientras que lo contrario ocurrió para los que presentaron un nivel más alto en B1. Si esto fuera cierto, los niveles diferenciales de variación del flujo se atribuirían a características estables de personalidad, y no a la utilización de determindas destrezas cognitivas. Dicho de otra forma, las diferencias en la variación del flujo expresarían el efecto fisiológico y genuino de la droga. En este caso, si la auto-regulación es capaz de imitar esta variabilidad, podríamos decir que efectivamente esta técnica es capaz de reproducir el efecto “genuino” de la sustancia. De esta forma, pensamos que se ha controlado de manera importante la variable “destreza cognitiva” como variable “contaminadora” de la demostración de la reproducción real de la droga.

            Segundo. Se confirma la previsión que se acaba de hacer. Así, a excepción del sujeto 2, que en el siguiente punto comentaremos con más detalle, la reproducción con auto-regulación sigue el mismo patrón de variación que el producido por el MF. Podemos ver que para los sujetos 1 y 5, el MF produce una disminución del flujo, igual que ocurre con la REPRO, y para las mismas áreas cerebrales. En cuanto a los sujetos 3 y 4, el patrón observado es el inverso, con incremento del flujo cerebral tanto con MF como con REPRO y para áreas muy similares. Desde nuestro punto de vista, esta es una clara demostración de que la auto-regulación puede proporcionar una imitación “genuina” del efecto del MF. Ahora bien, hay algunas diferencias. Por ejemplo, se observa, en general en la REPRO un mayor nivel de flujo que el producido por el MF y, por otro lado, una mayor extensión del efecto, involucrando, por ejemplo, los lóbulos temporales en el sujeto 4, y los parietales en los sujetos 3 y 5. Esto puede ser explicado, en parte, por los efectos residuales del B2, y que a continuación comentaremos, y al hecho de que la auto-regulación implica una mayor participación global del cerebro en el proceso de reproducción de efectos de drogas. Quizá sea en esa diferencia donde hay que buscar realmente el efecto añadido de las destrezas cognitivas.

            Tercero. Los niveles de flujo cerebral durante las líneas de base no se han incluido en el cuadro anterior, pero podemos comentar los resultados de la inspección visual. En los sujetos 1, 4 y 5, los niveles de flujo se incrementaron en la línea base 2 respecto a la línea base 1, mientras que en lo sujetos 2 y 3 ocurrió lo contrario. Estos resultados pueden estar sugiriendo efectos de condicionamiento, expectativa y estado/situación de los sujetos. Por ejemplo, el estado/situación pudo influir muy claramente en los sujetos 2 y 3. Éste último se mostró nervioso durante la B1 pero en la B2 se encontró mucho más confortable. Independientemente de que el flujo se redujo en B2, la REPRO lo incrementó, siguiendo el patrón del MF. En cuanto al sujeto 2, ocurrió algo muy interesante. Esta mujer acudió a la segunda sesión muy deprimida por un acontecimiento estresante ocurrido esa misma mañana. El SPECT reveló en B2 una reducción del flujo cerebral en lóbulos frontales y temporales (con predomino izquierdo), patrón característico de depresión. Tras la REPRO, el patrón se invirtió, incrementándose el flujo cerebral en temporales y frontal izquierdo. Esto demuestra la importancia de considerar los estados y acontecimientos circunstanciales en la investigación.

            En cuanto a los otros 3 sujetos, hay que señalar que el 1 y el 5 disminuyeron el flujo en las condiciones experimentales mientras que el 4 lo aumentó. Esto puede indicar que los posibles efectos de condicionamiento (sujeto 4) o expectativa de ser estimulado (posiblemente sujetos 1 y 5) fueron independientes del patrón de variabilidad de flujo en las condiciones de droga o auto-regulación.

            Si bien el diseño experimental de este segundo estudio no supone un control suficiente de todas las variables intervinientes, sí pensamos que proporciona una demostración inequívoca del potencial de la auto-regulación para inducir efectos de drogas “genuinos”. Hay también que señalar que la semejanza en cuanto a la experiencia subjetiva informada por estos sujetos en las dos condiciones experimentales (MF y REPRO) fue asombrosa. Coincidió en gran medida el número de efectos y la secuencia temporal de los mismos, así como el informe de semejanza de los efectos, ya que en una escala de semejanza de 0-3, TODOS LOS SUJETOS MARCARON EL 3, es decir, informaron que el efecto reproducido fue IDÉNTICO al experimentado por el MF.

            Este resultado, que desde luego sería interesante replicar, permite, como señalábamos en el capítulo anterior, un gran abanico de aplicaciones potenciales. Así, desde el estudio de los efectos de las drogas, utilizando la auto-regulación en diseños de análogos (reviviendo el efecto de la droga sin necesidad de consumirla), hasta las múltiples y novedosas aplicaciones terapéuticas, muchas de las cuales ya cuentan con evidencias anecdóticas y experimentales, y que abarcan amplios campos como las drogodependencias y los trastornos emocionales, así como, tal como sugeríamos en el capítulo anterior, cambiar la fuente básica interna de todo comportamiento humano: la personalidad.

BIBLIOGRAFÍA

Amigó, S. (1992). Manual de Terapia de Autorregulación. Promolibro: Valencia.

Amigó, S., Ricardo, J., García, J.C. y Graff, A. (en prensa). Primera evidencia con imagen cerebral de la reproducción de efectos de drogas con auto-regulación.

Gazzaniga, M.S. (1989). Organization of the human brain. Science, 245, 947-952.

Jasiukaitis, P. Nouriani, B., Hugdahl, K. y Spiegel, D. (1997). Relateralizing hypnosis: Or, have we been barking up the wrong hemisphere? International Journal of Clinical and Experimental Hypnosis, 45, 158-177.

Phelps, E.A. y Gazzaniga, M.S. (1992). Hemispheric differences in mnemonic processing: The effect of left hemispheric interpretation. Neuropsychologia, 30, 293-297.

Rainville, P., Hofbauer, R.K., Paus, T., Duncan, G.H., Bushnell, M.C. y Price, D.D. (1999). Cerebral mechanisms of hypnotic induction and suggestion. Journal of Cognitive Neuroscience, 11, 110/125.

Volkow, N., Fowler, J.S. y Wang, G-J (2003). The addicted human brain: insights from imaging studies. The Journal of Clinical Investigation, 111, 1444-1451.

Wilson, S.J., Sayette, M.A. y Fiez, J.A. (2004). Prefrontal responses to drug cues: a neurocognitive analysis. Nature Neuroscience, 7, 211-214.