Una investigació de les universitats de València (UV) i Jaume I de Castelló (UJI), entre d’altres institucions, ha trobat alteracions en l’estructura dels sistemes nonapeptidèrgics cerebrals, el comportament social i la producció de feromones, característiques que mostren dimorfisme sexual, en ratolins mascles deficients per al gen Mecp2. En humans, mutacions en aquest gen causen la síndrome Rett, una patologia rara del neurodesenvolupament que provoca, entre altres símptomes, pèrdua del llenguatge i la capacitat de caminar, característiques autistes i epilèpsia.

Els nonapèptids, pèptids de nou aminoàcids com l’oxitocina i la vasopressina, es troben als nuclis cerebrals que controlen el comportament social, i per tant s’han proposat, sobre tot l’oxitocina, com a possibles teràpies en trastorns de l’espectre autista (TEA) i síndromes relacionats. La síndrome de Rett és una malaltia rara del neurodesenvolupament causada per mutacions al gen MECP2, que afecta fonamentalment a xiquetes, i que tradicionalment s’havia classificat sota el paraigües dels TEA. Per estudiar si els sistemes nonapeptidèrgics es troben afectats a la síndrome de Rett, i per tant es justificaria el seu ús com a dianes terapèutiques, l’equip els ha analitzat al cervell d’un model de ratolí deficient per a Mecp2.

La recerca ha estat codirigida per Carmen Agustín-Pavón, professora de la UV i investigadora de la Unitat Mixta d’Investigació Neuroanatomia Funcional, que inclou personal del Departament de Biologia Cel·lular, Biologia Funcional i Antropologia Física de la UV i de la Unitat Predepartamental de Medicina de la UJI, i per Mónica Santos, del Centre de Neurociència i Biologia Cel·lular de la Universitat de Coimbra, entitat que també ha participat en la recerca, juntament amb la Universitat Otto-von-Guericke d’Alemanya.

Carmen Agustín explica que “els oxitocinèrgic i vasopressinèrgic cerebrals estan implicats en el control del comportament social, un comportament que presenta dimorfisme sexual als mamífers, i per tant, presenten una organització distinta a mascles i femelles. Per exemple, la innervació vasopressinèrgica és molt abundant en certs nuclis cerebrals, com el septe o l’habènula laterals, en els mascles, mentre que en femelles és pràcticament absent. El nostre estudi mostra que els mascles deficients per a Mecp2 presenten una reducció molt significativa d’aquesta innervació vasopressinèrgica, que depén de la presència de nivells elevats de testosterona, a tots els nuclis del que anomenem cervell socio-sexual”.

De fet, com puntualitza Elena Martínez-Rodríguez, primera autora de l’estudi, “donat que els mascles mutants per Mecp2 tenen els testicles interns, la nostra hipòtesi és que l’efecte que observem al sistema vasopressinèrgic pot ocórrer de manera indirecta, com a conseqüència d’un dèficit de testosterona, necessària per al desenvolupament sexualment dimòrfic del cervell masculí”. Aquesta hipòtesi es suportada pel fet de que en femelles mutants no es troba cap dèficit al sistema vasopressinèrgic. A més, com a mesura indirecta del nivell de testosterona, l’equip va analitzar la quantitat de feromones sexuals en l’orina, i comprovà que la feromona masculina darcin desapareix en els ratolins mutants.  

“Tant la vasopressina com la testosterona estan implicades en el control del comportament social i agressiu masculí als ratolins”, comenta Ana Martín-Sánchez, actualment a la Universitat Pompeu Fabra, i primera co-autora del treball junt a Martínez-Rodríguez. “Per això, vam estudiar la resposta dels mascles mutants front a altres congèneres en diferents situacions, i trobàrem que són menys agressius que els seus germans sans, i que prefereixen, en major mesura que els sans, estar a prop d’un congènere engabiat”.

Administració d’oxitocina

L’equip investigador no ha trobat diferències significatives al sistema oxitocinèrgic, llevat de, als mascles mutants, “una lleugera disminució de innervació oxitocinèrgica l’habènula lateral”. Agustín-Pavón explica que “no sembla haver-hi dèficits significatius en l’organització del sistema oxitocinèrgic, i per tant les nostres dades no recolzarien l’administració d’oxitocina per a Rett. A banda, el fet de que trobem una preferència social incrementada, i no reduïda com als models tradicionals de TEA, recolza que Rett no es classifique ja com a tal”. L’experta conclou: “la nostra recerca mostra com, en estudiar models animals que presenten alteracions del comportament social, cal tindre en compte els possibles efectes de les mutacions genètiques sobre el sistema endocrí, ja que els nivells hormonals influeixen de forma directa en l’organització del cervell social”.

Aquest projecte ha comptat amb el suport del Ministeri d’Economia i Competitivitat (BFU2016-77691-C2-1-P); Conselleria d’Educació, Investigació, Cultura i Esport (PROMETEO/2016/076); el Ministeri Federal alemany d’Educació i Investigació (BMBF), la Universitat Jaume I (UJI-B2016-45) i Ajudes FinRett 2019 per la Investigació de Síndrome de Rett.

Article: Martínez-Rodríguez, E., Martín-Sánchez, A., Kul, E. et al. «Male-specific features are reduced in Mecp2-null mice: analyses of vasopressinergic innervation, pheromone production and social behaviour». Brain Struct Funct (2020). https://doi.org/10.1007/s00429-020-02122-6

Imatges annexes:

1. Cèl·lules vasopressinèrgiques (en verd) i oxitocinèrgiques (en roig) en el nucli paraventricular d’un ratolí nul per al gen Mecp2.
2. Cèl·lules vasopressinèrgiques (en verd) i oxitocinèrgiques (en roig) en el nucli paraventricular d’un ratolí nul per al gen Mecp2. Abreviatures: 3V, tercer ventricle; Pa, nucli hipotalàmic paraventricular; Pe, nucli hipotalàmic periventricular.
3. Cèl·lules vasopressinèrgiques (en verd) i oxitocinèrgiques (en roig) en el nucli paraventricular d’un ratolí sense mutacions en el gen Mecp2.
4. Cèl·lules vasopressinèrgiques (en verd) i oxitocinèrgiques (en roig) en el nucli paraventricular d’un ratolí sense mutacions en el gen Mecp2. Abreviatures: 3V, tercer ventricle; Pa, nucli hipotalàmic paraventricular; Pe, nucli hipotalàmic periventricular.

• 
• 
• 
•