L’hepatitis per medicaments es presenta sota tres formes clíniques diferenciades. Amb predomini del mal hepatocel·lular i mort dels hepatòcits, com una colèstasi (disminució del flux biliar) o sota un patró mixt. La imprevisibilitat d’aquesta patologia, la seua rellevància clínica, el seu deficient diagnòstic i la falta de marcadors pronòstics constitueixen una preocupació sanitària. Les hepatitis per medicaments no es diagnostiquen de manera directa, mesurant uns certs paràmetres específics de la malaltia, sinó que encara hui es fa per criteris diagnòstics d'exclusió, això és, després de descartar altres possibles causes de l'hepatitis.

El grup d’investigació de la Unitat Mixta Universitat de València-IIS La Fe d’Hepatologia Experimental i Trasplantament Hepàtic, dirigit pel catedràtic José Vicente Castell, i integrat en el CIBEREHD, ha abordat aquest problema conjugant la seua trajectòria en l’estudi de l’hepatotoxicitat per medicaments, amb l’ús de tecnologies òmiques avançades. Aquest estudi és singular ja que és la primera vegada que s’aplica la metabolòmica, que és l’estudi dels canvis en metabòlits que ocorren en una mostra biològica, a la sang dels pacients, en aquest cas, en el transcurs de l'afectació hepàtica.

Anàlisi i modelització de les dades

L’article ‘Metabolomic analysis to discriminate drug‐induced liver injury (DILI) phenotypes’, publicat en la revista ‘Archives of Toxicology’, presenta un estudi observacional longitudinal realitzat amb 79 pacients afectats per DILI, diagnosticats i reclutats al llarg de tres anys a l'Hospital La Fe, com a part del projecte europeu HECATOS, en el qual el grup de València ha tingut un destacat paper.

A través de l'anàlisi metabolòmica de mostres de sang d'aquests pacients obtingudes al llarg del seu procés hepàtic fins a la seua total recuperació (setmanes/mesos), es van valorar en el plasma centenars de metabòlits, les molècules que formen part del metabolisme cel·lular Hepàtic i es va obtindre gran quantitat d'informació que, degudament processada mitjançant models matemàtics bioinformàtics, “ens va permetre identificar un conjunt de metabòlits que a manera de signatura o petjada analítica van resultar ser característics i discriminants del fenotip i gravetat de la malaltia”, assenyala Guillermo Quintás, primer signant del treball.

L'estudi revela i dona suport a l'existència de biomarcadors metabolòmics rellevants per als fenotips colestàsic i hepatocel·lular de DILI, i de la mesura d’aquests biomarcadors en una mostra va poder establir-se el grau de mal hepatocel·lular, colèstasi o grau de recuperació que un pacient té en el moment al qual correspon la mostra.

Tota la informació obtinguda de cada mostra de cada pacient l'han condensada els autors en forma de diagrames gràfics ternaris d'una interpretació molt directa i senzilla. “Cadascun dels vèrtexs del triangle representa el grau de mal hepatocel·lular, colestàsic o grau de recuperació d'un pacient en un moment determinat. La informació obtinguda del metaboloma permet situar dins d’aquest diagrama ternari un punt representatiu del pacient la distància del qual als vèrtexs indica, en primer lloc, el fenotip del DILI i, en segon lloc, la seua gravetat”, assenyala José Vicente Castell, investigador sènior i promotor d’aquesta iniciativa científica.

“La representació de les dades de l'anàlisi metabolòmica dins del diagrama ternari i al llarg del procés hepàtic ens permet visualitzar de manera molt intuïtiva l’evolució de la malaltia i el grau de recuperació”, assenyala Isabel Conde, qui ha estat a càrrec del reclutament i diagnòstic dels pacients amb DILI.

Aquesta manera d'abordar l'estudi de pacients amb DILI, recolzada en l'ús de la metabolòmica, és totalment innovadora i ofereix avantatges sobre la forma actual de diagnosticar i monitorar a aquests pacients. Amb aquesta estratègia s’obri el camí a una forma de diagnòstic més directa i específica i al seguiment precís de l'hepatitis medicamentosa o DILI, així com a determinar el grau de recuperació funcional del fetge afectat, més enllà de la mera absència de marcadors enzimàtics en sang.

“Aquest treball és un assoliment de primera magnitud dins dels objectius del projecte europeu HECATOS”, assenyala Jos Kleinjans, de la Universitat de Maastricht, coordinador del Projecte Europeu i autor del treball.

------------------------

Quintás, G., Martínez-Sena, T., Conde, I. et al. Metabolomic analysis to discriminate drug-induced liver injury (DILI) phenotypes. Arch Toxicol 95, 3049–3062 (2021). https://doi.org/10.1007/s00204-021-03114-z