Un estudio con pez cebra explica el papel de un gen implicado en el síndrome de Williams

Jose Vicente Torres Pérez, investigador Ramón y Cajal del Departamento de Biología Celular, Biología Funcional y Antropología Física de la UV, explica que en el síndrome de Williams los pacientes tienen un perfil de comportamiento particular, que combina una elevada sociabilidad con problemas de ansiedad. Como el síndrome no está causada por la alteración de un único gen, sino por la pérdida simultánea de varios, determinar la función de cada uno y cómo contribuyen conjuntamente a las diferentes características del síndrome es uno de los principales retos.

En este trabajo se estudió específicamente FZD9, uno de los genes que habitualmente se encuentran afectados en el síndrome de Williams y que está relacionado con el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso. Para hacerlo, los investigadores generaron mediante edición genética dos líneas de pez cebra con alteraciones en fzd9b, uno de los equivalentes de este gen en esta especie, y estudiaron las consecuencias desde las primeras fases del desarrollo hasta la edad adulta.

Los peces con fzd9b alterado mostraron cambios en diferentes indicadores relacionados con la respuesta al estrés. Por ejemplo: durante las primeras etapas de vida presentaban una habituación más lenta ante estímulos acústicos repetidos y cambios en la expresión de genes relacionados con el sistema que regula la respuesta fisiológica al estrés. También se detectaron alteraciones en la ramificación neuronal durante el desarrollo. En la edad adulta, los animales mostraban cambios en comportamientos utilizados experimentalmente como indicadores de ansiedad. En cambio, las alteraciones de fzd9b tuvieron un efecto mucho más limitado sobre el comportamiento social, lo que sugiere que FZD9 podría contribuir especialmente a determinados componentes relacionados con el estrés y la ansiedad, pero no ser uno de los principales responsables de la hipersociabilidad del síndrome de Williams.

“Este síndrome nos ofrece un ejemplo muy claro de por qué, en las alteraciones genéticas que afectan a varios genes al mismo tiempo, no podemos entender el fenotipo considerándolos todos como un único bloque. Necesitamos estudiar qué aporta cada uno de los genes por separado y, a partir de aquí, entender también cómo interactúan entre ellos”, explica Jose Vicente Torres Pérez, primer firmante del artículo.

El trabajo pone de manifiesto también el potencial del pez cebra como modelo para estudiar la neurobiología del comportamiento y el desarrollo del sistema nervioso. La posibilidad de introducir alteraciones genéticas concretas y seguir las consecuencias desde fases muy tempranas del desarrollo hasta el animal adulto permite relacionar cambios moleculares y neuronales con comportamientos complejos. “Modelos como el pez cebra nos permiten estudiar una misma alteración genética en diferentes niveles, desde el desarrollo de las neuronas hasta el comportamiento del animal. Esto es especialmente útil cuando queremos reconstruir, gen a gen, la contribución de regiones genéticas complejas como la que está afectada en el síndrome de Williams», señala el investigador.

En conjunto, los resultados refuerzan la necesidad de abordar los síndromes causados por alteraciones de múltiplos nada mediante estudios que permiten separar primero la función de cada uno de ellos y, posteriormente, estudiar sus efectos combinados y sus interacciones. Esta estrategia puede ayudar a explicar por qué diferentes genes de una misma región genómica contribuyen a aspectos diferentes de un mismo trastorno.

La investigación ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Agencia Estatal de Investigación, junto con la Unión Europea–NextGenerationEU/PRTR, a través del contrato Ramón y Cajal RYC2021-034012-I de Jose Vicente Torres Pérez; del Pickford Award 2023 de la British Pharmacological Society; y de la Conselleria de Educación, Cultura, Universidades y Ocupación de la Generalitat Valenciana, a través de la subvención a grupos de investigación emergentes CIGE/2024/73. Además, cuenta con financiación de los National Institutes of Health de los Estados Unidos (NIH; U01 DA044400-03) y la publicación en acceso abierto ha sido posible gracias al acuerdo CRUE-CSIC con Springer Nature.

Referencia artículo: Torres-Perez, J.V., Leggieri, A., Wang, X.et al.Disruptingfzd9bin Zebrafish Recapitulates Stress- and Anxiety-Like Behaviours Relevant to Williams Syndrome.Mol Neurobiol63, 853 (2026). https://doi.org/10.1007/s12035-026-06127-w

Imagen adjunta. Analizar un único gen dentro de un síndrome multigénico ayuda a entender mejor cuál es la contribución específica de cada componente. El estudio muestra que la alteración de fzd9b, equivaliendo al gen humano FZD9, se asocia con cambios en el desarrollo, en la respuesta biológica al estrés y en conductas relacionadas con la ansiedad.