La Universitat n’ha desenvolupat l’anàlisi estadística i l’aprenentatge automàtic (machine learning). L’estudi està liderat pel Servei d’Hematologia de l’Hospital Clínic i els grups d’investigació en Trasplantament Hematopoètic i en Microbiologia Molecular i Patogènesi Microbiana d’INCLIVA, amb la intervenció de les Unitats de Medicina de Precisió i de Bioinformàtica d’INCLIVA, a més de la UV.

Els resultats, que aporten nova evidència clínica sobre el paper de la microbiota intestinal en l’eficàcia i seguretat de la teràpia CAR-T, s’han publicat en European Journal of Haematology.

“En l’actualitat es coneix bé la interacció entre la flora intestinal i les cèl·lules del sistema immune i hi ha evidència científica ferma que relaciona la presència d’alguns bacteris amb una major resposta a fàrmacs antineoplàsics. No obstant això, no totes les espècies bacterianes del tub digestiu exerceixen un paper beneficiós. Algunes, per exemple, es relacionen amb malalties inflamatòries intestinals o amb fracàs del tractament antitumoral. No hi ha pràcticament informació sobre la influència de la microbiota en la teràpia CAR-T. Per aquesta raó, ens hem centrat a investigar quins bacteris influeixen en la resposta o la toxicitat del tractament, ja que es tracta d’una qüestió crucial per a poder millorar el pronòstic dels pacients. Si se n’identificara, per exemple, una espècie beneficiosa, podria afegir-se com a probiòtic al tractament”, afirma el doctor Rafael Hernani, del Grup d’Investigació en Trasplantament Hematopoètic d’INCLIVA i el Servei d’Hematologia de l’Hospital Clínic de València i investigador principal de l’estudi.

Sobre la teràpia CAR-T
La teràpia CAR-T (chimeric antigen receptor T, per les sigles en anglès) ofereix uns resultats que milloren notablement l’eficàcia del tractament del càncer clàssic i prolonguen la supervivència en aquests pacients. La cèl·lula CAR-T és un limfòcit (un tipus de glòbul blanc del sistema immunitari que reconeix i combat infeccions i cèl·lules cancerígenes) modificat genèticament per a reconèixer, de manera específica, una proteïna de membrana (antigen) de la cèl·lula cancerosa.

Per a fabricar el CAR-T el pacient ha de sotmetre’s a un procés d’afèresi, una màquina similar a la de diàlisi, que filtra part de la sang. Una vegada que s’han arreplegat els limfòcits, s’envien al laboratori per ser modificats genèticament. Per a fer-ho, mitjançant un virus, s’insereix en l’ADN del limfòcit la informació que permetrà expressar en la membrana un receptor que reconega, de manera específica i precisa, un antigen determinat de la cèl·lula tumoral. Una vegada realitzada la modificació genètica, s’afegeixen als limfòcits una sèrie de substàncies que en permeten la multiplicació. En el moment en què hi ha un nombre suficient de limfòcits, es congelen i es retornen a l’hospital, moment en què poden infondre’s al pacient en un procés similar al d’una transfusió de sang, que requereix només una administració.

El pacient sol estar ingressat de 10 a 14 dies. Durant aquest període és esperable que els limfòcits CAR-T, en reconèixer les cèl·lules tumorals, es multipliquen i les ataquen. A conseqüència d’aquesta lluita entre el limfòcit i la cèl·lula cancerosa, es poden alliberar substàncies a la sang, conegudes com a citocines, que són responsables de dues de les complicacions més característiques de la teràpia CAR-T: la síndrome d’alliberament de citocines i la neurotoxicitat. És probable desenvolupar alguna d’aquestes complicacions, que poden variar des d’una simple febre o cefalea fins a la presència de convulsions o la necessitat de l’ús de fàrmacs per a pujar la tensió arterial. Passades aquestes primeres setmanes, la probabilitat de desenvolupar aquestes complicacions és ja molt baixa, per la qual cosa el pacient pot anar-se’n d’alta.

Un complex estudi per a analitzar la microbiota
En aquest estudi s’han arreplegat mostres fecals de 30 pacients de l’Hospital Clínic de València i de convivents sans amb uns equips especials que mantenen la microbiota sense alteracions fins que es congela. S’ha extret l’ADN bacterià i se n’ha fet una anàlisi usant shotgun metagenomics sequencing, que permet identificar detalladament cada espècie bacteriana de la mostra. A més, en col·laboració amb Carlos Hernani Morales, investigador de la Universitat de València, s’han dut a terme estudis d’aprenentatge automàtic, que permeten crear models de resposta analitzant la presència o no d’unes poques espècies bacterianes.

S’espera que aquests resultats preliminars servisquen de base per a obtenir finançament que permeta analitzar els més de 100 pacients les mostres fecals dels quals ja han sigut recollides. En incrementar el nombre de pacients inclosos en l’anàlisi, es podrien extraure conclusions més fermes i amb major aplicabilitat en la pràctica clínica diària. A més, es podran analitzar les vies metabòliques bacterianes o als virus ADN (viroma intestinal), que constitueixen una part molt poc estudiada de la microbiota.

Referència de l’article: Hernani, R., Albert, E., Hernani-Morales, C., Zúñiga, S., Benzaquén, A., González-Castillo, L., Colomer, E., Morell, J., Català-Senent, J. F., Piñana, J. L., Giménez, E., Pérez, A., Hernández-Boluda, J. C., Arroyo, I., Rivada, M., Barber, T., Alemany, T., Santacatalina, E., Rentero-Garrido, P., Terol, M. J., … Solano, C. (2026). “Microbiome-Based Modeling of CAR-T Therapy Response in Lymphoma: Insights From Shotgun Metagenomics Sequencing”. European journal of haematology, 10.1111/ejh.70121. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/ejh.70121