CURSO: 1999/2000
ASIGNATURA: FARMACIA GALENICA ESPECIAL
PROFESORES RESPONSABLES DE LOS GRUPOS TEORICOS:
Grupos C y D
Adela Martín Villodre
Virginia Merino Sanjuán
Mª del Val Bermejo Sanz
Grupos B y E
Víctor Jiménez Torres
Vicente G. Casabó Alós
Matilde Merino Sanjuán
Grupos A y F
José Esteban Peris Ribera
Francisca Torres Molina
CARGA LECTIVA:
Horas teoría: 82,50
Horas problemas: 6
Horas prácticas: 24 horas
SISTEMA DE EVALUACION:
1.-EXAMEN PARCIAL TEORICO.
Contenido: Farmacocinética o Biofarmacia
Tipo de examen: Escrito.
Carácter: Elimina materia para final la nota mayor o igual a 5. La nota es válida para Septiembre.
2.- EXAMEN FINAL.
Contenido: Programa explicado
Tipo de examen: Escrito
3. EXAMEN PRACTICO
Contenido: Todas las prácticas realizadas
Tipo de examen: Teorico-práctico. La puntuación máxima será 1 punto. Aprobado con nota superior a 0,5.
Criterios de calificación: La nota final se establecerá mediante la siguiente proporción: nota media o final de teoría. A esta nota se le sumará la nota de prácticas que supere 0,5.
INTRODUCCION
1. Equivalencia de los medicamentos. Equivalencias química, biológica y terapéutica. Razones del empleo de los bioequivalentes. Las nuevas vertientes farmacéuticas y su ámbito de aplicación. Liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos (LADME): estudio general. BIOFARMACIA: concepto, definición, objetivos y alcance. FARMACOCINETICA: concepto, definición y situación dentro del contexto de la Biofarmacia y de la Farmacia Galénica en conjunto.
FARMACOCINETICA
2. Orden de los procesos de LADME: procesos de orden uno, de orden cero y de orden mixto. Cinética usual. Linealidad cinética. Factores limitativos. Datos para el estudio del LADME: curvas de nivel hemático, plasmático o sérico y curvas de excreción urinaria.
3. Análisis compartimental. Modelos simplificados de LADME. Consideraciones generales y evolución histórica. Modelo monocompartimental abierto. Modelo bicompartimental abierto. Modelos multicompartimentales. Modelos no lineales. Modelos no compartimentales. Modelos dependientes de la perfusión sanguínea. Filosofía del modelado cinético y su alcance práctico.
4. Modelos compartimental lineales. Dosis únicas. Modelo monocompartimental. Significación e interpretación de las curvas de nivel plasmático. Fase de eliminación. Ecuación de las curvas y su paso a rectas semilogarítmicas. Constante de eliminación y semivida biológica: concepto, cálculo y alcance.
5. Fase de distribución. Compartimientos acuosos del organismo de los mamíferos. Volumen de distribución: concepto y determinación. Volumen de los distintos compartimientos acuosos extracelulares e intracelulares. Alcance y limitaciones del concepto de volumen de distribución: volumen de distribución aparente y sus aplicaciones.
6. Fase de absorción (incorporación). Constante de absorción y semivida de absorción. Cálculo directo "in vitro" e "in situ". Determinación de la constante de absorción a partir de las curvas de nivel plasmático. Método de los "residuales" o de Segré. Método del nivel plasmático máximo o de Dost. Método de la absorción acumulada o de Wagner-Nelsson.
7. Proceso global. Función de Bateman. Influencia de la vía de administración y de la forma de dosificación en los caracteres de las curvas de nivel plasmático. Implicaciones farmacológicas. Tiempo de eficacia. Ecuación general de las curvas obtenida por diferencia y sus relaciones con la función de Bateman.
8. Modelos bicompartimentales. Compartimientos acuosos y no acuosos del organismo. Justificación farmacocinética del modelo bicompartimental clásico. Administración intravenosa. Fase de disposición. Constantes híbridas de disposición y semividas biológicas: concepto, significación y determinación. Ecuación general de las curvas de nivel plasmático. Microconstantes de distribución, de retorno y de eliminación: cálculo de las mismas.
9. Volúmenes de distribución: concepto, significación y cálculo. Curvas representativas del tránsito de la dosis en organismo y de su acumulación en emuntorios. Agrupación de los fármacos de acuerdo con las relaciones entre sus microconstantes: ejemplos prácticos. Implicaciones farmacológicas. toxicológicas y posológicas.
10. Administración extravasal. Fase de absorción. La función de Bateman en el modelo bicompartimental clásico: sus aplicaciones. Cálculo de las constantes mediante retroproyección: sus limitaciones y ambigüedades. Cálculo de la constante de absorción mediante el método de la absorción acumulada o de Loo-Riegelman. Modelos tricompartimentales. Idea de los mismos y ámbito de aplicación.
11. Fases de absorción o administración de orden cero. Dependencia de la liberación: formas retardadas. Dependencia del modo de administración: perfusión intravenosa a velocidad constante. Concepto de constante de absorción de orden cero. Curvas de nivel plasmático: ecuaciones representativas para los modelos monocompartimental y bicompartimental. Meseta terapéutica: su consecución.
12. Aclaramiento, depuración o "clearance". Concepto y significación. Equivalencia fisiológica: tasa de extracción. El aclaramiento como índice genuino de los procesos de eliminación. Aclaramiento plasmático total: equivalencias farmacocineticas en función de parámetros conocidos. Aclaramiento hepático. Aclaramiento renal. El aclaramiento como constante cinética: aplicaciones prácticas.
13. Curvas de excreción urinaria. Mecanismos de excreción renal y su cinética.
Velocidad de excreción: curvas acumulativas de excreción urinaria: ecuaciones representativas. Excreción urinaria máxima. Cálculo de las constantes cinéticas a partir de las curvas de excreción urinaria.
14. La respuesta farmacológica en Farmacocinética. Concepto de biofase. Tipos de respuestas farmacológicas de utilización farmacocinética. Nivel en organismo y nivel en receptor: compartimiento biofásico. Cinética de la respuesta farmacológica. Cálculo de las constantes cinéticas a partir de la respuesta: sus limitaciones.
15. Cinética de las dosis multiples. Regímenes de dosificación: parámetros fundamentales. Procedimientos generales de trabajo. Cálculo sencillo, basado en la semivida biológica. Cálculo basado en los niveles estacionarios medios en los modelos monocompartimental y bicompartimental.
16. Cálculo basado en los niveles estacionarios mínimos. Modelo monocompartimental. Cálculo de las concentraciones asintóticas máxima y mínima: vía intravenosa y vía extravasal. Intervalo de dosificación: su justificación en función de la semivida. Dosis de mantenimiento. Dosis de ataque o de choque: sus equivalencias en función de parámetros conocidos.
17. Idea de los regímenes de dosificación en el modelo bicompartimental en función de los niveles estacionarios mínimos. Posibles simplificaciones. Los regímenes de dosificación en la práctica clínica y domiciliaria. Establecimiento de pautas posológicas mediante tablas y nomogramas. Determinación de la biodisponibilidad a partir de las curvas de nivel plasmático después de dosis múltiples: ventajas e inconvenientes.
18. Monitorización e individualización de los regímenes posológicos. Farmacocinética de poblaciones: aproximaciones bayesianas. Casos en que se impone la monitorización. Variaciones de la cinética individual y sus causas. Monitorización con varios puntos. Monitorización con dos puntos. Monitorización con un punto: sus variantes.
19. Modelos farmacocinéticos no compartimentales. Momentos estadísticos. Tiempos medios de residencia. Aplicaciones de los modelos no compartimentales al tratamiento de las curvas de nivel plasmático y equivalencias con los parámetros farmacocinéticos compartimentales.
20. Modelos farmacocinéticos fisiológicos. Introducción: bases y teoría del modelado fisiológico. Modelos limitados por el flujo sanguíneo. Modelos limitados por el paso a través de membranas.
BIOFARMACIA
21. Biodisponibilidad. Concepto y definición. Biodisponibilidad en magnitud. Aspectos absoluto y relativo. Determinación de la biodisponibilidad en magnitud a partir de las áreas bajo las curvas de nivel plasmático. Desviaciones de la ley de proporcionalidad de las áreas: efecto de primer paso y sus repercusiones. Relaciones con el aclaramiento total. Cálculo de la biodisponibilidad a partir de las curvas acumulativas de excreción urinaria. Disponibilidad biofásica: concepto y determinación.
22. Biodisponibilidad en velocidad. Parámetros utilizados para su medida. Pautas para el estudio de la biodisponibilidad: ensayos cruzados y su interpretación. Medidas impropias de la biodisponibilidad: crítica de las mismas. Importancia práctica de la medida de la biodisponibilidad y sus repercusiones en las pautas posológicas.
23. Absorción de los medicamentos: estudio general. Vías de administración. Circulación y recirculación de los medicamentos en el organismo: lugares de pérdida. Mecanismos de absorción: estudio esquemático. Cinética de la absorción pasiva a través de membrana y por poros acuosos. Implicaciones farmacocinéticas. Mecanismos activos de absorción. Otros mecanismos de absorción.
24. Absorción a partir de estratos subcelulares (endotelios). Administración parenteral y sus variantes. Lugares de inyección. Lugares de absorción: características anatomofisiológicas. Cinética de la absorción parenteral a partir de soluciones acuosas no retardadas. Factores que influyen en la biodisponibilidad parenteral: estudio crítico.
25. La liberación como factor limitativo de la absorción parenteral. Motivos y fines de la administración parenteral retardada y sostenida. La forma de dosificación como condicionante de la cinética de la absorción "retard". Soluciones de alta viscosidad y sus variantes. Soluciones oleosas para inyección. Formas de implantación. Suspensiones parenterales. Requisitos generales de formulación y establecimiento de correlaciones entre velocidad de disolución, velocidad de absorción y respuesta farmacológica en los preparados parenterales "retard".
26. Absorción a partir de estratos unicelulares (mucosas). Absorción gastrointestinal. Administración por via oral: características anatomo-fisiológicas del tracto digestivo. Lugares de absorción. Intestino delgado: su especialización en la función absorbente. Estómago e intestino grueso: su papel en la absorción tras administración oral.
27. Factores fisiológicos que condicionan o limitan la biodisponibilidad oral. Vaciado gástrico: mecanismos y cinética aparente. Factores moduladores dietéticos, fisiopatológicos, farmacológicos y farmacotécnicos. Motilidad intestinal y su modulación. Papel de las secreciones digestivas. Influencias combinadas: ejemplos representativos.
28. Efectos de pérdida que reducen la biodisponibilidad. Descomposición de los fármacos en el tracto digestivo. Metabolismo intestinal local. Efectos de primer paso intestinales. Efectos de primer paso hepáticos. Influencia de la perfusión sanguínea esplácnica en la biodisponibilidad de los fármacos.
29. Cinética de la absorción gastrointestinal a partir de soluciones: mecanismos que la rigen. Teorias y modelos biofísicos de absorción gastrointestinal. Teoria del pH-reparto y su cuantificación. Modelos biofísicos hiperbólicos. Modelos probabilísticos: parabólico y bilineal. Modelo biofísico doble-hiperbólico. Resumen crítico de los modelos de absorción para los distintos sectores del tracto ditestivo.
30. Absorción por mecanismos especializados: ejemplos clásicos y atípicos. La cinética de Michaelis-Menten aplicada a la absorción de los fármacos: métodos de trabajo. Caracterización de la absorción activa. Ventanas de absorción: sus conexiones con los mecanismos especializados de transporte. Ventanas de absorción no activa.
31. La liberación como factor limitativo de la absorción gastrointestlnal. Fases de la liberación: disgregación, disolución, difusión. Estudio crítico y aparatos para la medida de la disgregación: su alcance.
30. Disolución. Límites de solubilidad. Velocidad de disolución: concepto, determinación y expresión de resultados. Aparatos para la medida de la velocidad de disolución. Cinética de la disolución para superficie constante y variable. Ecuaciones de modelo y funcionales. Correlaciones entre velocidad de disolución y velocidad de absorción.
33. Factores que influyen en la velocidad de disolución y su modulación biofarmacéutica. Factores genéricos: viscosidad y viscosizantes. Superficie específica: influencia del tamaño de partícula y su modulación. Hidrosolubilidad: influencia del polimorfismo en la velocidad de disolución y en la biodisponibilidad oral.
34. Modulación de la velocidad de disolución a nivel fisicoquímico. Formación de sales: ejemplos y aplicaciones. Formación de ésteres y de complejos: profármacos. Utilización de tensiactivos: mecanismos de acción, aplicaciones y limitaciones de su empleo. Interpretación fisico-química de la influencia de los tensiactivos. Sistemas dispersos sólidos: sus tipos y aplicaciones.
35. Modulación de la velocidad de disolución a nivel farmacotécnico. Influencia de la forma farmacéutica por si misma. Influencia de coadyuvantes y aditivos. Influencia del proceso tecnológico de la preparación. Influencia del almacenaje: envejecimiento. Influencias combinadas que pueden dar origen a bioinequivalenes.
36. Preparados orales de cesión prolongada. Requisitos para formulación retardada de los fármacos. Cinética de la liberación controlada. Tipos de preparados orales retardados. Recubrimientos múltiples. Microencapsulación. Utllización de matrices grasas y plásticas. Bombas de difusión. Empleo de membranas semipermeables. Otros tipos de preparados orales de cesión prolongada. Estudio crítico de la utilidad de los distintos tipos de formas orales "retard".
37. Absorción rectal. Lugares y mecanismos de absorción. Cinética de la absorción rectal. Microenemas. Supositorios: influencia del vehículo en la cesión. Biodisponibilidad de los principales grupos de fármacos administrados por vía rectal. Antibióticos. Sulfamidas. Antiinflamatorios. Barbitúricos y otros sedantes. Broncodilatadores. Correlaciones "in vitro"/"in vivo".
38. Absorción a partir de otros estratos unicelulares mucosos. Absorción perlingual y bucal: formas de absorción inmediata y de cesión controlada. Absorción nasaI y ótica: peculiaridades y condiciones generales de formulación.
39. Absorción intraocular. Lugares de penetración. Cinética. Formas líquidas: influencia de la tonicidad y otros factores. Formas sólidas. Absorción transpulmonar: lugares de absorción. Mecanismos de absorción, cinética y formas farmacéuticas. Absorción vaginal: peculiaridades y riesgos de esta vía de administración. Formas farmacéuticas vaginales.
40. Absorción a partir de estratos pluricelulares (piel). Vías de entrada: su importancia comparada. Cinética de la absorcidn percutánea. Mecanismos y factores que influyen en la permeabilidad a través de la piel: biológicos, fisicoquímicos y dependientes del vehículo. Formulaciones percutáneas y su discusión. Riesgos de la absorción percutánea.
41. Distribución de los fármacos. Unión de los medicamentos a las proteinas plasmáticas. Tipos y lugares de unión. Constantes de formación y estabilidad del complejo. Cinética del proceso y sus representaciones gráficas. Influencia de la unión a las proteinas plasmáticas en las constantes cinéticas y en los efectos farmacológicos. Desplazamiento: su significación. Posibles factores de especificidad .
42. Distribución y retorno. Paso de la barrera hematoencefálica: mecanismos e implicaciones farmacológicas. Retención en depósitos no acuosos: unión a la grasa celular, a las proteinas tisulares y a los ácidos nucleicos. Paso al agua transcelular: mecanismos de acceso y de salida.
43. Metabolismo de los fármacos. La biotransformación de los fármacos como proceso lineal. Métodos para el estudio de la cinética del fármaco y de sus metabolitos. Tratamiento cinético monocompartimental, bicompartimental y combinado.
44. Modelos farmacocinéticos no lineales en relación con el metabolismo. Detección de no linealidades. Modelo no lineal monocompartimental: vía intravenosa y extravasal. Idea de los modelos bicompartimentales no lineales: dificultades que plantea su estudio y simplificaciones.
45. Factores fisiológicos que influyen en el metabolismos de los fármacos. Farmacogenética: factores etnológicos e individuales. Modulación del metabolismo a nivel biofarmacéutico: influencia de la dosis, de la vía de administración y de la forma farmacéutica.
46. Interacciones de medicamentos a nivel de metabolismo. Inducción enzimática: concepto, posibles causas y determinación en grupos de población. Ejemplos representativos. Inhibición del metabolismo: sus tipos. Casuistica de la inhibición enzimática. Repercusiones farmacocinéticas.
47. Excreción de los fármacos. Factores que influyen en la excreción renal y su modulación. Modificaciones a nivel de filtración glomerular. Reabsorción tubular pasiva: modulación de la diuresis y del pH urinario y sus repercusiones en la biodisponibilidad de los medicamentos. Excreción tubular activa: su modulación por inhibición competitiva. Estudio de los principales fármacos cuya excreción puede modificarse a nivel pasivo o activo y sus indicaciones.
48. Excreción biliar: sus mecanismos. Formación y funciones de la bilis. La circulación enterohepática y modelado cinético de los fármacos que la sufren. Excreción salival: mecanismos y factores que la rigen. Los niveles en saliva y su relación con los existentes en el plasma. Excreción por el sudor. Excreción por la leche materna y sus implicaciones toxicológicas y farmacológicas.
POSOLOGIA
49. Dosificación de los medicamentos en los distintos grupos de población. Dosis "usuales". Indices terapéuticos: seguridad y potencia. Posología en el adulto normal: sus matrices. Influencia del sexo.
50. Posología en las gestantes: estudio general. Paso de los fármacos a través de la barrera placentaria: riesgos de acceso y de acumulación en el feto. Peligros de la medicación durante la lactancia: directrices generales. Posología del recién nacido: problemática general y directrices fundamentales.
51. Posología en el niño. Fórmulas de conversión basadas en el peso, en la edad y en la superficie corporal. Posología en la tercera edad: criterios generales para la dosificación de los medicamentos en Geriatría.
52. Posología en enfermos: caminos y variables que deben considerarse. El retorno al animal de experimentación. Pología en obesos. Posología en cardiópatas y en enfermos con perfusión sanguínea disminuida. Posología en las enfermedades hepáticas.
53. Posología en la insuficiencia renal. Ajustes de dosis y de intervalos de dosificación en función de variables fisiológicas y patológicas medibles: ecuaciones de conversión para fármacos monocompartimentales y bicompartimentales.
PRACTICAS FARMACIA GALENICA ESPECIAL (5º Curso)
BIOFARMACIA
Ensayos de velocidad de disolución de formas farmacéuticas sólidas. Estudio de los mecanismos de absorción gastrointestinal: Cálculo de parámetros de lipofilia. Modelos biofísicos de absorción. Establecimiento de correlaciones absorción-lipofilia.
FARMACOCINETICA
Modelado farmacocinético del organismo. Optimización de pautas posológicas y aplicaciones informatizadas de ajuste de dosis: selección de casos clínicos. Tratamientos de datos de concentración plasmática- tiempo.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA A LOS ALUMNOS.
Aiache J.M.
Biofarmacia
Téchnique et Documentation. París, 1986.
Gibaldi M. Perrier D.
Farmacocinética
Ed. Reverté. Barcelona, 1582
Gibaldi M.
Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics.
Lea and Febiger. Filadelfia, 1991.
Esplugues J.
Farmacología General. Capítulos 3, 40y 5.
Fundación García Muñoz. Valencia, 1982.
Wagner J. G.
Biopharmaceutics and relevant Pharmacokinetics.
Drug Intell. Publ. Hamilton, 1971.
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Farmacocinética Clínica.
Ed. Reverté. Barcelona, 1983.
Wagner, J.G.
Pharmacokinetics for the pharmaceutical
Scientist
Ed. Technonic, 1993.
Jiménez, N.V., Casabó, V., Sancho,V.
Manual de procedimientos para la farmacocinética clínica
Edita Afaphe, 1997
Winter M.E.
Basic clinical phatmacokinetics
Applied Therapeutics Inc. 1988
Evans W.E., Schentang J.J., Jusko W.J.
Applied pharmacokinetics. Principles of therapeutic drug monitoring.
Applied therapeutics Inc. 1987.
Labaune J. P.
Pharmacocinétique. Principes fondamentaux.
Masson et Cie. Ed. París, 1984.