Síndromes neurocutáneos hereditarios

Neurofibromatosis

Las neurofibromatosis son un grupo de entidades de herencia autosómica dominante, que afectan a piel, tejidos blandos, sistema nervioso y hueso. Existen 8 grupos de neurofibromatosis que se clasifican en relación a las manifestaciones clínicas siguiendo la clasificación de Riccardi. Las formas más frecuentes son la neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von-Recklinghausen y la tipo II (Schwanoma acustico).

La neurofibromatosis  tipo I o enfermedad de Von Recklinghausen  es la enfermedad hereditaria más frecuente afectando a 1:3000 personas, se caracteriza por la asociación de manchas café con leche, neurofibromas cutáneos, alteraciones óseas y neurológicas.

Es de herencia autosómica dominante, con una penetrancia casi completa a los 5 años de edad. La frecuencia de mutaciones de novo es alta y se relaciona con la aparición de al menos el 50% de casos.  Los pacientes con neurofibromatosis tipo I presentan mutaciones o deleciones del gen que codifica la neurofibromina.que se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 17, es un gen grande (350kb, 60 exones) que codifica la proteína citoplásmica neurofibromina que actúa como gen de supresor tumoral. La neurofibromina es una proteína que se expresa de forma ubicuota en las células y tiene una función de supresión tumoral por medio de regular negativamente el proto-oncogen Ras.

La neurofibromatosis puede asociar múltiples manifestaciones clínicas resumidas en la tabla I. La neurofibromatosis es una enfermedad progresiva, algunas manifestaciones clínicas están presentes en el nacimiento mientras que otras van apareciendo con la edad, con una penetrancia casi completa a los 5 años (fig 1).

Manifestaciones clínicas:

1. Trastornos de la pigmentación

   • Manchas café con leche: consisten en máculas redondas u ovales de unos mm a 5 cm de diámetro, suelen estar presentes en el momento del nacimiento e ir apareciendo mas durante la primera década de la vida. Los pacientes con neurofibromatosis tienen más de 6 manchas de 1,5 cm de diámetro en la edad adulta y de más de 0,5 cm de diámetro en la edad prepuberal. Entre los niños con 6 o más manchas de cafe con leche, la mayoría (>73%) desarrollan otros hallazgos de neurofibromatosis  a la edad de 5 años. Menos del 1% de los niños sin neurofibromatosis tienen más de 3 manchas café con leche, pero la observación de 1-2 manchas es un hallazgo frecuente. El estudio histológico de las manchas café con leche muestra un aumento de la pigmentación melánica y presencia de melanosomas de mayor tamaño.

   • Maculas lentiginosas (Efelides) axilares o signo de Crowe: consiste en la presencia de máculas de 1-3 mm de diámetro en áreas intertriginosas y ocasionalmente en toda la superficie cutánea, suelen aparecer a los 4-6 años de vida.

   • Nódulos de Lisch o hamartomas pigmentarios del iris: consisten en el desarrollo de pápulas amarillentas o parduzcas, de 1-2 mm de diámetro que se observan mejor con la lámpara de hendidura, peroque en la edad adulta son visibles fácilmente. Son asintomáticas  y se desarrollan alrededor de los 5 años y que se observan en el 90% de pacientes con neurofibromatosis tipo I de más de 6 años. Es útil el examen oftalmológico de los familiares de los afectos para detectar casos de nfb no diagnosticados.

2. Alteraciones esqueléticas: Las anomalías esqueléticas incluyen escoliosis y displasia de huesos largos; Aunque no forma parte de los criterios de diagnóstico, la escoliosis es la manifestación esquelética más común de neurofibromatosis tipo 1 y se encuentra en hasta el 30% de los niños. La displasia de un hueso largo se encuentra en ~ 2% de los niños con neurofibromatosis tipo 1.

3. Alteraciones en el comportamiento: Las manifestaciones conductuales pueden incluir deterioro cognitivo (observado en ~ 80% de los niños), trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH; una prevalencia de ~ 30-50 % en niños) y trastorno del espectro autista (ASD; ~ 40% de los niños con neurofibromatosis tipo 1 muestran características asociadas con ASD y 13% tienen autismo).

4. Neurofibromas: Los tumores más frecuentes en los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 son los tumores de la vaina de nervios periféricos e incluyen los neurofibromas, los neurofibromas plexiformes y el tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST). los neurofibromas son los tumores más frecuentes de la neurofibromatosis tipo I. Están constituidos por células de Schwan, fibroblastos, mastocitos y vasos. Existen 3 tipos de neurofibromas: cutáneos, subcutáneos y plexiformes. Los neurofibromas cutáneos se caracterizan por ser pequeños nódulos dérmicos de consistencia blanda, de entre unos milímetros a varios centímetros de tamaño, suelen desarrollarse a partir de la pubertad y están presentes en número variable desde unos cuantos hasta varios cientos. Es muy característica la consistencia más blanda que la dermis que les rodea lo que produce la invaginación a la presión dando la sensación de presionar un ojal de boton. Los neurofibromas pueden localizarse a nivel subcutáneo siendo de mayor tamaño y menos delimitados. El estudio histológico de estos tumores muestra la presencia de tumoraciones no capsuladas constituidas por haces de células fusiformes de nucleos ondulados y citoplasma escaso y pálido con presencia de escasas fibras nerviosas y presencia de numerosos mastocitos. Los neurofibromas plexiformes suelen ser tumoraciones de mayor tamaño, pueden ser difusas o nodulares, presentes en el nacimiento(los difusos) o en los primeros 4-5 años de vida. Se caracterizan por estar localizados en un trayecto nervioso y manifestarse clínicamente como una tumoración en forma de bolsa que a la palpación presenta un tacto cordonal. Suele estar cubierto de una piel con hiperpigmentación e hipertricosis y  puede acompañarse de hipertrofia de tejidos y hueso subyacente. La elefantiasis neurofibromatosa es una neurofibromatosis difusa de los nervios del tronco asociada a los tejidos subcutáneos.

5. Glioma de la vía optica: Se observa hasta en el 15% de pacientes con neurofibromatosis tipo I. El período de mayor riesgo de desarrollo de estas tumoraciones es en los primeros 6 años de vida (media de aparición a los 4 años). Casi siempre están localizados en la porción anterior.  Su desarrollo puede ser sintomático (proptosis, pérdida de agudeza visual) o asintomáticos (el 50% se detectan en exámenes radiológicos de rutina). Cuando están localizados en el quiasma, pueden afectar al hipotalamo pudiendo asociar el desarrollo de pubertad precoz, este hallazgo en un niño con neurofibromatosis ha de alertar al desarrollo de un glioma óptico.

Diagnóstico diferencial: El diagnóstico clínico de la neurofibromatosis tipo 1 debe establecerse cumpliendo dos criterios de los reflejados en la tabla 2. El diagnóstico diferencia debe incluir el síndrome Legius, síndrome debido a  mutaciones en SPRED1, que se caracteriza por CALM, pecas en los pliegues cutáneos, dificultades de aprendizaje y macrocefalia, pero no neurofibromas, nódulos de Lisch o tumores del sistema nervioso central. Las pruebas genéticas pueden ayudar a diferenciar entre un diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Legius. Es importante destacar que la neurofibromatosis tipo 1 es clínica y genéticamente distinta de otras afecciones raras de predisposición tumoral, como la neurofibromatosis tipo 2 (causada por mutaciones en NF2)  y la schwannomatosis (que está asociada con mutaciones en SMARCB1 o LZTR1).

Riesgo de cáncer y otros trastornos en individuos con neurofibromatosis tipo 1

El riesgo acumulado de malignidad a los 50 años en individuos con neurofibromatosis tipo 1 se ha estimado en 20-39%, con un riesgo de cáncer de por vida de ~ 60% . Específicamente, el riesgo de malignidad aumenta de 2 a 5 veces en individuos, en relación con la población general, y los individuos tienen un riesgo 50 veces mayor de tumores de alto grado. Además, las personas con neurofibromatosis tipo 1 tienen un riesgo excepcionalmente alto de tumores cerebrales malignos (un riesgo 40 veces mayor de glioma de alto grado), cánceres endocrinos (riesgo 74 veces mayor de cáncer suprarrenal) y neoplasias malignas del tejido conectivo (> 1,000 X por el riesgo de tumor maligno de la vaina del nervio periférico) . También se ha descrito que el riesgo de tumores benignos que afectan el sistema nervioso central aumenta significativamente, con gliomas de la vía óptica encontrados en ~ 15% de las personas con neurofibromatosis tipo 1. Además, el riesgo de cáncer de seno de inicio temprano (<40-50 años de edad) se incrementa en ~ 4-11 veces. Se ha descrito un mayor riesgo de otras neoplasias malignas, como cáncer de cavidad bucal, faríngeo, esofágico, piel (melanoma), tiroides y ovario. Los niños con neurofibromatosis tipo 1 tienen un mayor riesgo de leucemia; el riesgo relativo de leucemia linfocítica aguda es 5.4 en comparación con un riesgo relativo de linfoma no Hodgkin de 10. Excesos en la prevalencia de enfermedades cardiovasculares y respiratorias, así como una menor prevalencia de diabetes mellitus y muertes por otros causas (por ejemplo, suicidios y lesiones accidentales) han sido descritas. Además, varios estudios respaldan el aumento de los riesgos de esclerosis múltiple, epilepsia, dificultades de aprendizaje y trastornos del sueño. Los pacientes pediátricos a menudo exhiben alteraciones craneofaciales y dentales.

Gutmann DH, Ferner RE, Listernick RH, Korf BR, Wolters PL, Johnson KJ. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17004. Published 2017 Feb 23.

Esclerosis Tuberosa

La esclerosis tuberosa, EPILOIA o enfermedad de Pringe-Bourneville una enfermedad de herencia autosómica dominante, de alta penetrancia, con expresividad variable que se caracteriza por la triada de epilepsia, retraso mental y angiofibromas (Epilepsia, Low Inteligence Angiofibromas)  pero que afecta al sistema nervioso central, piel, retina, riñones, corazón y pulmón.  

Tiene una incidencia de 1 caso por cada 10.000 nacidos. La esclerosis tuberosa muestra una heterogenia genética, está causada por mutaciones bien del gen TSC1 (complejo de la esclerosis tuberosa 1) localizado en el cromosoma 9q34 o mutaciones en el TSC2, localizado en el cromosoma 16p13. Un 50-75% de casos son casos esporádicos resultado de una nueva mutación, siendo el resto de casos familiares.  Los casos esporádicos son en su mayoría mutaciones del gen TSC2, mientras que los casos familiares tienen una distribución similar en los dos genes TSC1 y TSC2. El gen TSC1 codifica la proteína hamartina y la TSC2 la tuberina, ambas proteínas se expresan en los tejidos normales de cerebro, hígado, suprarrenales, corazón y riñón. El gen TSC2 se localiza en proximidad al gen de la poliquistosis renal autosómica dominante, existiendo  familias afectas de ambas enfermedades. Las dos proteínas -hamartina (TSC1) y tuberina (TSC2)-  funcionan como genes de supresión tumoral.  Las diferencias clínicas entre los pacientes portadores de la mutación del gen TSC2 versus TSC1 indican que las manifestaciones clinicas más severas se observan en aquellos con mutación TSC2, que tienen a presentar más maculas hipomelanoticas problemas con el aprendizaje con más hallazgos oftalmológicos , neurológicos, quisttes renales y fibromas ungueales. Una vez se diagnostica a un enfermo de esclerosis tuberosa se debe examinar a los familiares para detectar la presencia de la enfermedad. En el caso de que uno de los progenitores esté afecto, la posibilidad de transmisión en un nuevo embarazo es del 50%. En las familias con hijos afectos en las cuales los progenitores no tienen evidencia de la enfermedad, existe un riesgo de recurrencia del 2% debido a la posibilidad de existencia de mosaicismo gonadal.

Los pacientes con esclerosis tuberosa tienen una variedad de manifestaciones que incluyen el desarrollo de epilepsia, retraso mental, autismo y  diversos tumores benignos que incluyen angiomiolipomas renales, nodulos subependimarios, astrocitomas y tubers del cortex cerebral.

Manifestaciones clínicas

1. Máculas hipocromicas lanceoladas: Están presentes en el 90% de los pacientes afectos, consisten en máculas  ovales, hipocrómicas, de 1 a 3 cm de diámetro, en forma de hoja de fresno, generalmente congénitas, que se observan mejor tras el examen con luz de wood. Las máculas hipocrómicas suelen ser múltiples. Un tercio de pacientes con esclerosis tuberosa tiene también máculas café con leche, pero por lo general en número menor de 5. La presencia de máculas hipocrómicas no es patognomónica ya que pueden observarse máculas hipocrómicas en un 0,2-0,3% de recién nacidos sanos.

2. Angiofibromas: antes llamados adenomas sebáceos, consisten en pápulas sonrosadas o eritematosas que se desarrollan progresivamente a partir de la primera infancia, localizas especialmente alrededor de la nariz y mentón. Están presentes en el 70% de los pacientes como pequeñas pápulas en forma de cúpula, de distribución simétrica afectando especialmente a cara lateral de nariz, surco nasogeniano y mentón. Un 20% de pacientes tiene lesiones de angiofibroma en forma de placa localizadas en la frente. Dado que los angiofibromas se hacen más evidentes en la pubertad no es infrecuente que se confundan con lesiones de acne. (nejm 2011)

3. Tumores de Koenen: consisten en fibromas de tamaño variable localizados a nivel periungueal especialmente de los dedos de los pies. Son lesiones benignas que ocasionalmente pueden alterar el crecimiento de la uña.

4. Placas de Chagrin o piel de naranja: consiste en el desarrollo de áreas de piel rugosa  que en realidad corresponden a nevus conjuntivos. Está presente en el 50% de pacientes y suele aparecer a partir de los 2 años de edad.

5. Manifestaciones neurológicas: Las manifestaciones neurológicas  son con frecuencia las que hacen plantear el diagnóstico, pero son necesarias otras manifestaciones, especialmente cutáneas para confirmarlo. Las manifestaciones neurológicas incluyen la epilepsia, el retraso mental, la dificultad en el aprendizaje y el autismo. La epilepsia es la manifestación neurológica más frecuente observada en el 85% de pacientes afectos, la forma más frecuentes son los espasmos infantiles -el diagnóstico de esclerosis tuberosa debe plantearse en todos los niños con espasmos infantiles-. Alrededor del 50% de pacientes tienen retraso mental y dificultad en el aprendizaje, esta dificultad de aprendizaje es más frecuente en los casos esporádicos debidos al gen TSC2 que en los casos debidos al TSC1.

   Es característico el desarrollo a nivel del sistema nervioso central de tumores o tubérculos que consisten en placas escleroticas calcificadas. Su presencia constituye el hallazgo neuropatológico patognomónico de la enfermedad. Otros hallazgos neuropatológicos son la presencia de nódulos gliales subependimarios  y el desarrollo de astrocitomas subependimarios de células gigantes

6. Afectación de otros órganos: es frecuente la observación de afectación de múltiples órganos, como el desarrollo de facomas retinianos, máculas hipopigmentadas del iris, afectación renal y  rabdomiomas cardíacos. La afectación renal presente en el 80% de casos se caracteriza por la presencia de angiomiolipomas, quistes renales y menos frecuentemente carcinomas renales. Los angiomiolipomas son tumores benignos, generalmente asintomáticos, compuestos de tejido adiposo, músculo liso y vasos sanguíneos, ocasionalmente pueden dar lugar a hematuria

Diagnóstico

El diagnóstico se establece en base a la observación de varias de las manifestaciones clínicas  y radiológicas (Exploración dermatológica, examen oftalmológico, TAC y RM encefálica, ecocardiografia y ecografia renal) que permitan el cumplimiento de los criterios diagnósticos resumidos en la tabla.

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