Dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es una dermatosis inflamatoria, prurítica, de curso crónico, caracterizada por el desarrollo de lesiones de eczema con un patrón de distribución característico que afecta a individuos que presentan una hiper reactividad cutánea frente a diversos factores ambientales que son inocuos para los individuos no atópicos. Los pacientes atópicos con frecuencia refieren antecedentes personales y/o familiares asma o rinitis alérgica o dermatitis atópica , y presentan niveles séricos de IgE elevados. La dermatitis atópica afecta con mayor frecuencia a la infancia,  afectando a un 20% de niños, pero que puede persistir y/o debutar en la adolescencia teniendo una prevalencia significativa en la edad adulta. Han habido varios estudios que orientaban la patogenia de la enfermedad como una alteración en el balance de la respuesta inmune hacia respuestas tipo Th2 y respuestas exageradas mediadas por IgE frente a diversos alergenos. En la actualidad los defectos en la función barrera cutánea se estudian como el trastorno principal en la patogenia de la dermatitis atópica.

Epidemiología

La prevalencia de la dermatitis atópica se sitúa alrededor del 20% de la población. Existen grandes diferencias según el medio sea rural o urbano donde la incidencia es más alta. La incidencia está en aumento probablemente por las siguientes causas: estilo de vida occidental, aumento de la edad materna, polución, tabaquismo materno y reducción de la lactancia materna. El 60% de los niños desarrollan la dermatitis atópica en los primeros 6 meses de vida y el 85% en los primeros 5 años. En aquellos  que inician su enfermedad antes de los 2 años, el 20% tienen persistencia de los síntomas a los 7 años.

Genética y patogenia:  Si bien la dermatitis atópica se expresa clínicamente con una manifestación que es el eczema, tanto en su forma aguda como crónica. esta enfermedad presenta una gran variabilidad en 1)el espectro  de las manifestaciones clínicas, 2)en las bases genéticas de la misma y 3) en los mecanismos patogénicos que subyacen a las manifestaciones clínicas.  

A: Factores genéticos:  El factor de riesgo genético más importante es la mutación nula en la filagrina que codifica una proteína estructural epidérmica clave.  La mutación completa en la filagrina causa un trastorno descamativo dominante cutáneo -ictiosis vulgar- caracterizado por sequedad cutánea, hiper linealidad palmar, hallazgos que también se observar en la dermatitis atópica. Aproximadamente un 10% de personas de ascendencia europea son portadores heterocigotos de mutaciones con pérdida de función de la filagrina, resultando en un 50% de reducción en la expresión de la proteína. Los portadores de mutaciones de filagrina tiene un riesgo aumentado  de rasgos complejos que incluyen la dermatitis atópica,  (que afecta al 42% de los portadores de la mutación), dermatitis de contacto alérgica, asma, rinitis alérgica y alergia a los cacahuetes. Esas variaciones genéticas también influencian en la severidad del asma, alopecia areata y la susceptibilidad a infecciones herpéticas. Si bien la dermatitis atópica se ha considerado durante muchos años una enfermedad primordialmente inmunológica en la que existían unas respuestas inmunes mediadas por linfocitos de la clase Th2, acompañada de alteraciones en la función barrera secundarios (conocida como hipótesis dentro-fuera). Hay que señalar que la mayoría de pacientes con dermatitis atopica no presentan una mutación de la filagrina y que hasta el 60% de portadores de la mutación no van a desarrollar. Así pues las mutaciones de la filagrina no son necesarias ni suficientes para desarrollar la dermatitis atópica.

La mayoría de otros factores genéticos conocidos contribuyen a las mecanismo inmunes y están relacionados con la inmunidad innata , la activación de las células T y la especificidad de las células T.

B: Factores inmunes: Los dos mecanismos patofisiológicos más importantes y convergentes son las alteraciones en la estructura y función epidérmica y las alteraciones en la respuesta inmune frente a anfígenos. Estos dos mecanismos -alteraciones inmunes y de la barrera cutánea- convergen en el desarrollo de la enfermedad.

1-Alteraciones del sistema inmune innato: El sistema inmune protege al huésped de los patógenos. En los vertebrados es resultado de una acción coordinada entre el sistema inmune innato y adaptado.  El sistema inmune innato es el más antiguo y actúa como la primera línea de defensa contra los ataques ambientales. Actúa rápidamente con gran habilidad para distinguir las secuencias únicas a los patógenos en comparación con las propias, pero con menos especificidad en contra de patógenos individuales. El sistema inmune innato detecta a los microbios a través de un grupo de proteínas codificadas por varios genes denominadas receptores de reconocimiento de patrón (PRRs que incluyen receptores intracelulares y de transmembrana), que reconocen patrones moleculares  comunes a muchas clases de patógenos conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos. La activación de los PRR da lugar a la producción de citocinas, quimiocinas,  péptidos antimicrobianos  así como a la activación de células inmunes (células dendríticas inmaduras, células natural-killer, y neutrófilos). Esta respuesta innata se produce de forma rápida y es eficiente en eliminar los patógenos y limitar el daño tisular. El sistema inmune innato también inicia y determina la magnitud y especificidad de la respuesta inmune adaptada que requiere varios días para desarrollarse.

La piel y las mucosas por estar en la interfase con el ambiente es el lugar donde se localizan e interaccionan el sistema inmune innato y adaptado.  El sistema inmune innato cutáneo está compuesto por 3 componentes principales: 1)Barrera anatómica/física (estrato córneo y  uniones intercelulares) 2)Celular (células de presentación antigénica, queratinocitos, mastocitos y polimorfonucleares) y 3)elementos secretorios (péptidos antimicrobianos (AMP), citocinas y quimiocinas). En los pacientes con dermatitis atópica existen diversos defectos en este sistema inmune innato que están involucrados en su desarrollo. (tabla 1).
2-Trastornos en el sistema inmune adaptado:

Existen diversas evidencias que sugieren que las alteraciones inmunes sean uno de los componentes fundamentales de la dermatitis atópica en incluyen alteraciones de las poblaciones de linfocitos T, de las células de Langerhans, niveles de IgE elevados y el desarrollo de infecciones cutáneas.

  1. Alteración en las subpoblaciones de linfocitos T: diversos estudios aportan datos demostrando que las reacciones inflamatorias presentes en los individuos con atopia están determinadas por una proliferación de linfocitos T cooperadores de clase Th2 (fig 4). En general cuando se  entra en contacto con diversos alergenos (derivados del polen, ácaro doméstico, caspa del gato, etc.) los adultos y niños sin atopia desencadenan una reacción inmune de baja intensidad, con producción  de anticuerpos con especificidad para el alergeno de clase IgG1 y IgG4 e "in vitro" sus células T responden al contacto con el alergeno con una respuesta de células T cooperadoras del tipo Th1, con producción de interferon-γ e interleucina 2. Los individuos con atopia, por el contrario, cuando entran en contacto con los alergenos producen una respuesta con formación de anticuerpos de clase IgE, y la exposición a los alergenos de las células T - in vitro- de estos pacientes, provoca una respuesta de células T cooperadoras del tipo Th2 con producción de interleucina 4, 5 y 13. Este predominio de células Th2  que se observa en los atópicos estaría determinada por factores genéticos y ambientales requiriendo para su desarrollo además de esta predisposición la existencia de alteraciones en el órgano diana (la piel en la dermatitis atópica) y de factores desencadenantes (Figura 1).  En las lesiones agudas de dermatitis atópica -caracterizadas por lesiones de eczema, edema y vesiculación - existe un predominio de células Th2, pero en las lesiones crónicas con engrosamiento cutáneo y liquenificación existe un cambio en el tipo de infiltrado con predominio de células Th1.

  2. Niveles de IgE: La mayoría (80%) de pacientes con dermatitis atópica tiene unos niveles séricos de IgE elevados. Estos niveles son probablemente debidos a la mayor producción por los linfocitos B, regulados por la secreción de citocinas de los linfocitos Th2. Los anticuerpos de clase IgE se unen a mastocitos y basófilos induciendo una marcada activación celular y la liberación de varios mediadores tales como histamina, triptasa, leucotrienos, prostaglandinas, quininas, etc,  que son responsables de la respuesta inflamatoria. Es también frecuente encontrar en los pacientes con dermatitis atópica positividad a diversos alergenos utilizados en las intradermoreacciones (prick test). Estos datos sugieren que las alteraciones inmunes estarían centradas en reacciones de hipersensibilidad tipo I –mediadas por IgE- No obstante, es también evidente que las características inmunohistológicas de la dermatitis atópica son más afines con las de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV que de tipo I.

  3. Papel de las células de  Langerhans:  Las células de Langerhans son células de presentación antigénica que están presentes en la epidermis y dermis. Tienen como función la captación, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T. En los pacientes con dermatitis atópica se ha demostrado que las células de langerhans tienen en su superficie una alta expresión del receptor para la IgE y en las lesiones de atopia presentan en su superficie IgE. A través de los receptores IgE, estas células de Langerhans, pueden captar antígenos que clásicamente desarrollan reacciones alérgicas tipo I para inducir reacciones alérgicas tipo IV.

  4.  Infecciones cutáneas:  Las alteraciones en la función barrera cutánea y las alteraciones en el sistema inmune innato de los atópicos es responsable de la colonización por staphylococcus aureus que está presente en el 90% de las lesiones cutáneas de atopia. En un porcentaje alto (50%) estos estafilococos son productores de exotoxinas (enterotoxina A, B y toxina del síndrome del shock tóxico tipo 1), que actúan como superantígenos y pueden provocar una activación marcada de los linfocitos T y de los macrófagos. Asimismo los antígenos estafilocócicos podrían inducir la secreción de citocinas con perfil de Th2. También se ha demostrado que los estafilococos productores de superantígenos podrían inducir una resistencia a los tratamientos con corticoides, reduciendo su eficacia. La predisposición de los atópicos ante las infecciones por virus herpes parece ser también resultado de la combinación de alteraciones en el sistema inmune innato y adaptativo.
  5. Mecanismo del prurito: El síntoma más importante de la dermatitis atópica es el prurito persistente que altera la calidad de vida de los pacientes. El prurito en la dermatitis atópica puede estar relacionado con la piel xerótica y probablemente no está relacionado con la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. La epidermis está inervada por terminaciones nerviosas sensitivas asociadas a los queratinocitos y células de Langerhans. Estudios recientes han demostrado que tras la estimulación, los queratinocitos son capaces de liberar mediadores involucrados en la regulación de la sensación de prurito.
  6. Autoinmunidad en la dermatitis atópica Además de desarrollar anticuerpos de clase IgE frente a alergenos alimentarios y aeroalergenos los pacientes con dermatitis atópica desarrollan anticuerpos contra proteínas de los queratinocitos y de las células endoteliales que están presentes en alrededor del 25% de afectos. Estos hallazgos sugieren que la dermatitis atopica está en la frontera entre una enfermedad alérgica y una enfermedad autoinmune.

 

Alteración de las subpoblaciones de linfocitos T en la dermatitis atópica

Tras el contacto con la piel, los alergenos son presentados a las células T indiferenciadas (Th0) en el ganglio linfático por parte de las células  de Langerhans. Como respuesta a  la presentación antigénica, las células Th (Linfocitos T cooperadores)  pueden producir dos patrones de citocinas diferentes que dividen a los linfocitos T en dos subgrupos los Th1 y los Th2. Las citocinas inflamatorias involucradas en las respuestas alérgicas son producidas especialmente por el subgrupo de células Th2, mientras que las citocinas producidas por las células Th1 tienden a antagonizar las respuestas inflamatorias alérgicas.  El predominio de la respuesta de células Th2 viene determinado por varios factores entre los que se incluyen el aumento de producción de IL-4, la baja producción de IL-12 por parte de las células de Langerhans y factores producidos por las células epidérmicas. Los Th2 producen varias citocinas como la  interleucina 4 y la IL 13, que son potentes estimuladores de la producción de IgE y la interleucina 5 que es necesaria para el crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Los linfocitos Th1 son producidos en presencia de niveles altos de IL-12 y producen interleucina 2, interferon γ, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxina, y otras citocinas que promueven las respuestas inmunes contra los patógenos intracelulares y inhiben la síntesis de IgE por parte de las células B. En las lesiones cutáneas de dermatitis atópica se encuentra un predominio de linfocitos Th2, lo cual produciría una producción aumentada de interleucina 4  y de IgE, lo que caracteriza a las fases agudas de  la enfermedad

 

Hallazgos clínicos y diagnóstico

El diagnóstico de dermatitis atópica se base exclusivamente en los hallazgos clínicos, no existiendo  datos analíticos ni histológicos específicos de la enfermedad. Las características clínicas de la dermatitis atópica son variables en relación con la edad (Tabla 1) y son  las incluidas en los criterios diagnósticos (tabla 2), incluyendo el prurito, las lesiones de eczema y lesiones de rascado.

  1. Prurito: uno de los hallazgos más importantes y constantes de la atopia. El prurito de los atópicos es intenso y generalmente cursa a brotes. El prurito hace que los pacientes se autoinduzcan lesiones por el rascado. Si bien la causa del prurito no esta bien determinada, parece ser debida a la liberación de mediadores inflamatorios y citocinas.
  2. Eczema: Las lesiones de eczema pueden ser agudas subagudas y crónicas. Las lesiones agudas se caracterizan por máculas, pápulas y placas eritematosas, vesiculosa, exudativas y muy pruriginosas. El rascado y las escoriaciones repetidas dan lugar a las lesiones crónicas, que se caracterizan por acompañarse de marcado engrosamiento cutáneo con evidente liquenificación y presencia de pápulas secas y fibrosas. La distribución de las lesiones varía según la edad afecta (Tabla 1). En los lactantes existe una tendencia hacia la mayor afectación de cara y cuello y a medida que el niño se va haciendo adulto las lesiones tienden a localizarse en las caras de extensión de las extremidades. Histológicamente las lesiones de eczema agudo se caracterizan por la presencia de espongiosis e infiltrado dérmico inflamatorio de predominio linfocitario. En las lesiones de eczema crónico existe una acantosis epidérmica con marcada hiperqueratosis y moderada o discreta espongiosis observándose en la dermis la existencia de infiltrado inflamatorio linfocítico con marcada presencia de eosinofilos y mastocitos.
  3. Liquenificación: es característico la observación de lesiones cutáneas liquenificadas, consistiendo en placas poco delimitadas en las que existe un engrosamiento cutáneo con marcada visualización de los pliegues y líneas cutáneas
  4. Prurigo: pequeñas pápulas con una discreta vesícula, con marcada excoriación que son resultado del rascado vigoroso.
  5. Dermatitis exfoliativa: en casos de atopia extensa pueden mostrarse clínicamente como una dermatitis exfoliativa generalizada teniéndose que incluir en el diagnóstico diferencial de las eritrodermias.
La dermatitis atópica puede afectar a cualquier edad, generalmente se inicia en los primeros meses de vida, el 57% de los casos se inicia antes de los 2 años y en el 87% antes de los 5 años. Las características clínicas varían según la edad de afectación, estas diferencias están resumidas en la tabla 1. El eczema atópico suele tener un curso crónico y a brotes y mejorando en la mayoría de los pacientes con la edad. Existen diferentes métodos para mediar la actividad de la enfermedad como el SCORAD, EASI (eczema area and severity index) y vIGA (validated Investigator Global Assessment) que se utilizan para clasificar el eczema con relación a su extensión e intensidad y que son útiles en la realización de protocolos terapéuticos y seguimiento de los pacientes. El diagnóstico de dermatitis atópica es en ocasiones complicado de establecer y de diferenciar de otras patologías. Existen una serie de criterios diagnósticos resumidos en la tabla 2 que son los más validados.

 


Tabla 1 
 Características clínicas de la dermatitis atópica en relación con las diferentes edades de afectación
  Infantil (<2 años)

 

Segunda infancia (2-12 años) y  edad adulta

Eczema en cara o cuello

Eczema en tronco Eczema en brazos o piernas

Prurito o sus efectos: Liquenificación e impetiginización

 

Eczema en cara o cuello

Eczema en pliegues antecubitales o poplíteos
Eczema en muñecas o tobillos
Eczema en manos o pies
Pitriasis alba  , o eczema numular en brazos o piernas, o eczema en porción superior de tronco incluyendo eczema del pezón
Prurito y los efectos del rascado, incluyendo Liquenificación o impétigo

dermografismo blanco

 

 

Tabla 2

Criterios modificados para el diagnóstico de dermatitis atópica

Debe tener

Prurito

Eczema (Agudo, subagudo crónico)

Distribución y morfologia característica en relación con la edad

  • afectación facial, de cuello y áreas extensoras en niños

  • Afectación de pliegues presente o previa en cualquier grupo de edad

  • Preservación de ingle o región axilar

Historia cronica o recurrente

Lesiones cutáneas pruriginosas,  (o referencia paterna de rascado) en los últimos 12 meses

Además ha de presentar 3 de los siguientes hallazgos
  • Historia de afectación de los pliegues cutáneos (antecubital, huecos poplíteos, cara lateral de tobillos, cuello y periorbitario (Pliegue de Dennie Morgan)
  • Historia personal de asma o rinitis alérgica (o historia de enfermedad atópica en un familiar de primer grado en un paciente < de 4 años)
  • Historia de xerosis cutánea generalizada en el último año
  • Inicio antes de los 2 años de vida (no se utiliza si el niño es <de 4 años)
  • Dermatitis flexural visible (incluyendo dermatitis de mejillas, frente, cara externa de miembros en <4 años)

Diagnostico diferencial

El diagnóstico diferencia debe realizarse con otras entidades como la dermatitis seborreica, psoriasis, infecciones fúngicas, dermatitis de contacto alérgica y con un grupo de síndromes complejos que asocian lesiones semejantes a la dermatitis atópica como el Síndrome de Síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome de Ommen, el Síndrome de hiper IgE, entre otros.

Tratamiento

El tratamiento de la dermatitis atópica requiere un enfoque multifactorial y dirigido a los factores que están involucrados en el desarrollo de las lesiones cutáneas: 1)xerosis, 2)inflamación, 3)prurito y 4)infección. Deben extremarse el cuidado de la piel, evitando los factores irritantes no específicos que están involucrados en el desarrollo de los brotes de atopia.

  1. Xerosis cutánea: deben extremarse las medidas de hidratación mediante la utilización de cremas emolientes o vaselina, aplicándolas inmediatamente tras la realización del baño. En los pacientes con dermatitis atópica es importante mantener una buena higiene corporal con baños frecuentes seguidos de la aplicación de los emolientes. Deben evitarse las cremas emolientes que contengan fragancias y perfumes. Los emolientes debes ser utilizados dos veces al día, especialmente después del baño

  2. Inflamación: Los corticoides representan la medicación más útil y de primera línea para controlar las reacciones inflamatorias que están presentes en los pacientes atópicos. En pacientes con enfermedad resistente a los corticoides pueden utilizarse otros agentes como inhibidores tópicos de la calcineurina (pimecrolimus y tacrolimus), fotoquimioterapia, la ciclosporina, la azatioprina o el interferon.
  3. Infección cutánea: La presencia de estafilococo aureus en la piel de la mayoría de los pacientes con dermatitis atópica y su papel patogénico en el desarrollo de las lesiones de eczema sugiere que la administración de antibióticos pueda ser útil en el control de los brotes de dermatitis atópica, pero no existe evidencia clara que la utilización de baños antisépticos o antibióticos tópicos mejoren las lesiones de dermatitis atópica no infectadas.  Los pacientes con dermatitis atópica también presentan con mayor frecuencia complicaciones infecciosas bacterianas, fúngicas y  víricas tales como molluscum contagiosum (eczema molluscatum) o por virus del herpes y además estas infecciones tienden a ser más extensas con múltiples elementos de molluscum o lesiones de herpes generalizado (eczema herpeticum o erupción de Kaposi-Juliusberg), que deben ser tratadas de forma precoz.
  4. Prurito: La patogenia del prurito en la dermatitis atópica no esta bien establecida. La utilización de antihistamínicos especialmente los anti H1, como la hidroxicina, es útil especialmente por el efecto sedante que presenta, pero su utilización no parece alterar el curso de la enfermedad.
  5. Identificar y reducir los factores desencadenantes e irritantes : la  realización de una historia clínica detallada puede ayudar a identificar los factores, la realización de  mediciones de IgE específica para ciertos alergenos puede ser útil en la identificación de alergenos
  6. El descubrimiento del papel prominente del defecto de la filagrina hace que los esfuerzos terapéuticos en la dermatitis atópica deban centrarse en el restablecimiento de la función barrera. Los agentes antiinflamatorios tópicos han demostrado eficacia en revertir la expresión reducida de filagrina en la piel lesional de la dermatitis atópica, otras vías terapéuticas pueden incluir la identificación de compuestos que puedan aumentar la expresión de filagrina  y u n tercer mecanismo incluiría modificar los mecanismos celulares con el fin de ignorar las mutaciones.
  7. Los avances en el conocimiento de la patogenia de la dermatitis atópica han permitido desarrollar terapias dirigidas contra las citocinas mediadas por la reacción Th2. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano (mAb) dirigido contra la subunidad del receptor α de la interleucina 4 (IL-4Rα) que bloquea la señalización tanto de la IL-4 como de la IL-13. Las interleucinas IL-4 e IL-13 están altamente expresadas en lesiones epidérmicas agudas y crónicas de pacientes con dermatitis atopica, y su inhibición ha resultado enormemente efectiva en pacientes adultos con dermatitis atopica de carácter moderado y grave. Los hallazgos indican que el dupilumab es un tratamiento biológico muy efectivo para la dermatitis atópica. Recientemente se han aprobado nuevas moléculas para el tratamiento de la dermatitis atopica que incluyen el baricitinib (inhibidor de JAK quinasa  y Tralokinumab( Anti IL-13)

  8. no existen evidencias que demuestren el efecto beneficioso de la utilización de probioticos, suplementos alimentarios, extractos de plantas y la homeopatía en el tratamiento de la dermatitis atopica.

Enlaces de interés:  Dr. AB Ackerman video  http://adserver.sante.univ-nantes.fr/, http://www.eczema-assn.org/; National Eczema Society

Dermatitis Seborreica

Dermatosis crónica que tiene predilección por la afectación de áreas seborreicas incluyendo a cuero cabelludo, línea de inserción del cabello, zonas centro faciales, tórax y área genital.
Etiología: Desconocida, están involucrados agentes infecciosos como el pytirosporum ovale y otras situaciones como el estrés.
Epidemiología: muy frecuente, afecta a cualquier grupo de población, siendo más frecuentes en niños en lactancia materna, donde afecta clásicamente al cuero cabelludo (Costra láctea) a adultos en edad laboral y ancianos. Afecta a un 40-80% de los pacientes HIV +.
Clínica:
Adulto: placas eritematosas, de color asalmonado afectando característicamente la cara lateral de la nariz, con marcada afectación de los pliegues, las lesiones tras un período de 24 horas se cubren de una escama pequeña, amarillenta de aspecto grasiento. Es característica también la afectación del cuero cabelludo, con presencia de áreas descamativas, eritematosas, pruriginosas.
Niño: es característica la afectación del cuero cabelludo en niños lactantes, es conocida como la costra láctea. La enfermedad de Leiner describe una forma complicada de eczema seborreico en niños caracterizada por una eritrodermia con afectación sistémica con anemia, diarrea, vómitos.
HIV+: La afectación de los pacientes HIV por eczema seborreico es frecuente y muy llamativa. Las lesiones son idénticas a las del eczema seborreico del adulto pero de más intensidad.
Diagnostico diferencial: Psoriasis, Dermatitis atópica, Dermatitis de contacto, Rosácea.
Tratamiento: Esteroides tópicos de baja potencia, ketoconazol tópico, Agentes queratoliticos: champús conteniendo sulfuro de selenio, imidazoles, pitiriona de zinc, ácido salicílico

nejm 2009 casos per a discussió a classe  test

bibliografia

 

www.uv.es/derma  Dr. Víctor Alegre de Miquel