Dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es una dermatosis inflamatoria, prurítica, de curso crónico, caracterizada por el desarrollo de lesiones de eczema con un patrón de distribución característico que afecta a individuos que presentan una hiperreactividad cutánea frente a diversos factores ambientales que son inocuos para los individuos no atópicos. Los pacientes atópicos con frecuencia refieren antecedentes personales o familiares asma o rinitis alérgica o dermatitis atópica , y presentan niveles séricos de IgE elevados. La dermatitis atópica afecta con mayor frecuencia afecta a la infancia, pero que puede persistir y/o debutar en la adolescencia o en la edad adulta.

Epidemiología

Genetica y patogenia: La dermatitis atópica es una enfermedad geneética heterogenea y multifactorial como resultado de la interaccion entre diversos genes y factores ambientales. 

Figura 1 Factores genéticos involucrados en la Dermatitis atópica.

Sara J. Brown1 and W.H. Irwin McLean Eczema GeneticsJournal of Investigative Dermatology (2009) 129, 543–552

La mayoría de los estudios genéticos de la atopia se oriento inicialmente a los mecanismos inmunes, que característicamente muestran un predominio de reacciones Th2 con producción de niveles elevados de IgE. Más recientemente se han estudiado genes involucrados en la inmunidad, inflamación, infección y la función barrera cutánea. Si bien los genes pueden ser categorizados en relación a su lugar funcional primario, existe una interacción muy significativa entre la inmunidad cutánea (tnto innata como adquirida) y la función barrera juega un papel fundamental  en el control  de la entrada de alergenos y agentes infecciosos.

Tabla 1 Inmunidad innata cutánea y defectos relacionados en los pacientes con dermatitis atópica

Sistema inmune innato Componente más importante Defectos en la DA Barrera física/anatómica Cubierta cornificada (estrato córneo y uniones) Reducción de FLG↓LOR↓INV déficit de SPINK5 reducción de lípidos, traumatismo del ciclo prurito-rascado uniones thigt (estrechas) reducción de claudina 1 Elementos celulares PMN, NK, DC, LC, Mastocitos, KC Reducción en la funcióno migración a la piel de células efectoras ((PMN, NK, pDC)     Disfunción de PRR (TLR2, TLR9, NOD1/2 Elementos secretorios AMP Disminución de AMPs (HBD2, HBD3, LL37, DCD, sphingosine   Citocinas/quimiocinas Reducción en MIP3α/CCL20, IL-8/CXCL8 AD: dermatitis atópica. FLG: filagrina LOR: loricrina INV:Involucrina,PMN: polimorfonucleares, NK: natural killer, DC: Células dendríticas, LC: Células de Langerhans, KC: queratinocito PRR: receptores de reconocimiento de patrones,  AMP: péptidos antimicrobianos, HBD: human beta defensina, LL-37:catelicidina DCD: dermcidina,  MIP3α:proteína inflamatoria de macrófagos 3α,

Figura 2 Defectos en la función barrera en la dermatitis atópica

Michael J. Cork. Epidermal Barrier Dysfunction in Atopic DermatitisJournal of Investigative Dermatology (2009) 129, 1892–1908

Figura 3 Alteración de las subpoblaciones de linfocitos T en la dermatitis atópica

Tras el contacto con la piel, los alergenos son presentados a las células T indiferenciadas (Th0) en el ganglio linfático por parte de las células  de Langerhans. Como respuesta a  la presentación antigénica, las células Th (Linfocitos T cooperadores)  pueden producir dos patrones de citocinas diferentes que dividen a los linfocitos T en dos subgrupos los Th1 y los Th2. Las citocinas inflamatorias involucradas en las respuestas alérgicas son producidas especialmente por el subgrupo de células Th2, mientras que las citocinas producidas por las células Th1 tienden a antagonizar las respuestas inflamatorias alérgicas.  El predominio de la respuesta de células Th2 viene determinado por varios factores entre los que se incluyen el aumento de producción de IL-4, la baja producción de IL-12 por parte de las células de langerhans y factores producidos por las células epidérmicas. Los Th2 producen varias citocinas como la  interleucina 4 y la IL 13, que son potentes estimuladores de la producción de IgE y la interleucina 5 que es necesaria para el crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Los linfocitos Th1 son producidos en presencia de niveles altos de IL-12 y producen interleucina 2, interferon γ, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxina, y otras citocinas que promueven las respuestas inmunes contra los patógenos intracelulares y inhiben la síntesis de IgE por parte de las células B. En las lesiones cutáneas de dermatitis atópica se encuentra un predominio de linfocitos Th2, lo cual produciría una producción aumentada de interleucina 4  y de IgE, lo que caracteriza a las fases agudas de  la enfermedad

A: Factores genéticos: Existen bastantes evidencias de que la dermatitis atópica tiene un componente genético. La concordancia entre gemelos monocigóticos (0.72-0.86) es mucho mayor que entre gemelos dicigóticos (0.21-0.23). Así mismo el asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica muestran agrupación familiar. Los hijos de padres con eccema tienen un riesgo mayor de desarrollar dermatitis.

Se han identificado  diversos genes candidatos de estar involucrados en el desarrollo de eczema. Los genes en que se ha demostrado una asociación en 2 -o más estudios independientes, están resumidos en la figura 1. Existen 3 genes en el locus 5q31-33  que muestran asociación con la DA y son la IL-4, IL-13 y el inhibidor de proteasas SPINK5. El gen de la filagrina (FLG) ha demostrado una asociación muy significativa con la DA. La filagrina tiene un papel clave en la diferenciación epidérmica y en la función barrera.

B)Alteraciones de la función barrera: Las alteraciones en la función barrera son un factor determinante en el desarrollo de la dermatitis atópica, permitiendo la entrada de alergenos a través de la piel. Los defectos de la función barrera están ilustrados en la figura 2. La función barrera se encuentra en las porciones inferiores del estrato córneo, constituida por queratinocitos diferenciados (corneocitos) unidos entre sí por los corneodesmosomas. La hiperactividad de las proteasas epidérmicas y exógenas (producidas por el staph aureus y por el ácaro del polvo entre otros) provoca una ruptura de los corneodesmosomas, permitiendo la entrada de alergenos, que son captados por las células de Langerhans y presentados a los linfocitos T.

C)Trastornos inmmunes

Alteraciones del sistema inmune innato: El sistema inmune protege al huésped de los patógenos. En los vertebrados es resultado de una acción coordinada entre el sistema inmune innato y adaptado.

El sistema inmune innato es el más antiguo y actúa como la primera línea de defensa contra los ataques ambientales. Actúa rápidamente con gran habilidad para distinguir las secuencias únicas a los patógenos en comparación con las propias, pero con menos especificidad en contra de patógenos individuales. El sistema inmune innato detecta a los microbios a través de un grupo de proteínas codificadas por varios genes denominadas receptores de reconocimiento de patrón (PRRs que incluyen receptores intracelulares y de transmembrana), que reconocen patrones moleculares  comunes a muchas clases de patógenos conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos. La activación de los PRR da lugar a la producción de citocinas, quimiocinas,  péptidos antimicrobianos  así como a la activación de células inmunes (células dendríticas inmaduras, células natural-killer, y neutrófilos). Esta respuesta innata se produce de forma rápida y es eficiente en eliminar los patógenos y limitar el daño tisular. El sistema inmune innato también inicia y determina la magnitud y especificidad de la respuesta inmune adaptada que requiere varios días para desarrollarse.

La piel y las mucosas por estar en la interfase con el ambiente es el lugar donde se localizan e interaccionan el sistema inmune innato y adaptado.  El sistema inmune innato cutáneo está compuesto por 3 componentes principales: 1)Barrera anatómica/física (estrato córneo y  uniones intercelulares) 2)Celular (células de presentación antigénica, queratinocitos, mastocitos y polimorfonucleares) y elementos secretorios (péptidos antimicrobianos (AMP), citocinas y quimiocinas). En los pacientes con dermatitis atópica existen diversos defectos en este sistema inmune innato que están involucrados en su desarrollo. (tabla 1).
B) Trastornos en el sistema inmune adaptado:

Existen diversas evidencias que sugieren que las alteraciones inmunes sean uno de los componentes fundamentales de la dermatitis atópica en incluyen alteraciones de las poblaciones de linfocitos T, de las células de Langerhans, niveles de IgE elevados y el desarrollo de infecciones cutáneas.

1. Alteración en las subpoblaciones de linfocitos T: diversos estudios aportan datos demostrando que las reacciones inflamatorias presentes en los individuos con atopia están determinadas por una proliferación de linfocitos T cooperadores de clase Th2 (fig 3). En general cuando se  entra en contacto con diversos alergenos (derivados del polen, ácaro doméstico, caspa del gato, etc.) los adultos y niños sin atopia desencadenan una reacción inmune de baja intensidad, con producción  de anticuerpos con especificidad para el alergeno de clase IgG1 y IgG4 e "in vitro" sus células T responden al contacto con el alergeno con una respuesta de células T cooperadoras del tipo Th1, con producción de interferon-γ e interleucina 2. Los individuos con atopia, por el contrario, cuando entran en contacto con los alergenos producen una respuesta con formación de anticuerpos de clase IgE, y la exposición a los alergenos de las células T de estos in vitro, provoca una respuesta de células T cooperadoras del tipo Th2 con producción de interleucina 4, 5 y 13. Este predominio de células Th2  que se observa en los atópicos estaría determinada por factores genéticos y ambientales requiriendo para su desarrollo además de esta predisposición la existencia de alteraciones en el órgano diana (la piel en la dermatitis atópica) y de factores desencadenantes (Figura 1).  En las lesiones agudas de dermatitis atópica -caracterizadas por lesiones de eczema, edema y vesiculación- existe un predominio de células Th2, pero en las lesiones crónicas con engrosamiento cutáneo y liquenificación existe un cambio en el tipo de infiltrado con predominio de células Th1.

2. Niveles de IgE: La mayoría (80%) de pacientes con dermatitis atópica tiene unos niveles séricos de IgE elevados. Estos niveles son probablemente debidos a la mayor producción por los linfocitos B, regulados por la secreción de citocinas de los linfocitos Th2. Los anticuerpos de clase IgE se unen a mastocitos y basófilos induciendo una marcada activación celular y la liberación de varios mediadores tales como histamina, triptasa, leucotrienos, prostaglandinas, quininas, etc que son responsables de la respuesta inflamatoria. Es también frecuente encontrar en los pacientes con dermatitis atópica positividad a diversos alergenos utilizados en las intradermoreacciones (prick test). Estos datos sugieren que las alteraciones inmunes estarían centradas en reacciones de hipersensibilidad tipo I –mediadas por IgE- No obstante, es también evidente que las características inmunohistológicas de la dermatitis atópica son más afines con las de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV que de tipo I.

3. Papel de las células de  Langerhans:  Las células de Langerhans son células de presentación antigénica que están presentes en la epidermis y dermis. Tienen como función la captación, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T. En los pacientes con dermatitis atópica se ha demostrado que las células de langerhans tienen en su superficie una alta expresión del receptor para la IgE y en las lesiones de atopia presentan en su superficie IgE. Ademas las células de langerhans en los atópicos estimularían a los linfocitos T indiferenciados y de memoria hacia un patrón de secreción de citocinas característico de Th2. Estos hallazgos sugieren el posible mecanismo por el cual la IgE puede contribuir a las alteraciones de la inmunidad celular y al desarrollo de las lesiones de eczema.

4. Infecciones cutáneas:  La alteración en el sistema inmune innato de los atopicos es responsable de la colonización por staphylococcus aureus que está presente en el 90% de las lesiones cutáneas de atopia. En un porcentaje alto (50%) estos estafilococos son productores de exotoxinas (enterotoxina A, B y toxina del síndrome del shock tóxico tipo 1), que actúan como superantígenos y pueden provocar una activación marcada de los linfocitos T y de los macrófagos. Asimismo los antígenos estafilocócicos podrían inducir la secreción de citocinas con perfil de Th2. También se ha demostrado que los estafilococos productores de superantígenos podrían inducir una resistencia a los tratamientos con corticoides, reduciendo su eficacia.
5. Mecanismo del prurito: El síntoma más importante de la dermatitis atópica es el prurito persistente que altera la calidad de vida de los pacientes. El prurito en la dermatitis atópica puede estar relacionado con la piel xerótica y probablemente no está relacionado con la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. La epidermis está invervada por terminaciones nerviosas sensitivas asociadas a los queratinocitos y células de Langerhans. Estudios recientes han demostrado que tras la estimulacion, los queratinocitos son capaces de liberrar mediadores involucrados en la regulación de la sensación de prurito. La ausencia de efecto de los antihistaminicos sugiere que la histamina no tenga un rol en su producción.
6. Autoinmunidad en la dermatitis atópicaAdemás de desarrollar anticuerpos de clase IgE frente a alergenos alimentarios y aeroalergenos los pacientes con dermatitis atopica desarrollan anticuerpos contra proteínas de los queratinocitos y de las células endoteliales que estan presentes en alrededor del 25% de afectos. Estos hallazgos sugieren que la dermatitis atopica está en la frontera entre una enfermedad alérgica y una enfermedad autoinmune.

D) Una hipotesis unificadora: De los hallazgos comentados previamente se puede observar la dermatitis atópica con una visión que englobe los diversos factores involucrados en la cual la dermatitis atópica tendría tres fases, la fase inicial es la forma no atopica de dermatitis que se observa en la primera infancia cuando aun no se ha producido la sensibilización. Posteriormente en un 60-80% de pacientes, determinado por factores genéticos que influencian la inducción de sensibilización a alimentos o a alergenos ambientales o ambos, mediada por IgE representa la transición a una dermatitis atopica verdadera. La tercera fase estaría determinada por el rascado que produce la liberación de autoantígenos  que inducen la producción de autoanticuerpos de clase IgE en un porcentaje importante de pacientes con dermatitis atópica.

Clínica

Las características clínicas de la dermatitis atópica son variables en relación con la edad (Tabla 1) y son  las incluidas en los criterios diagnósticos (tabla 2), incluyendo el prurito, las lesiones de eczema y lesiones de rascado.

1. Prurito: uno de los hallazgos más importantes y constantes de la atopia. El prurito de los atópicos es intenso y generalmente cursa a brotes. El prurito hace que los pacientes se autoinduzcan lesiones por el rascado. Si bien la causa del prurito no esta bien determinada, parece ser debida a la liberación de mediadores inflamatorios y citocinas.
2. Eczema: Las lesiones de eczema pueden ser agudas y crónicas. Las lesiones agudas se caracterizan por máculas, pápulas y placas eritematosas, vesiculosa, exudativas y muy pruriginosas. El rascado y las escoriaciones repetidas dan lugar a las lesiones crónicas, que se caracterizan por acompañarse de marcado engrosamiento cutáneo con evidente liquenificación y presencia de pápulas secas y fibrosas. La distribución de las lesiones varía según la edad afecta (Tabla 1). En los lactantes existe una tendencia hacia la mayor afectación de cara y cuello y a medida que el niño se va haciendo adulto las lesiones tienden a localizarse en las caras de extensión de las extremidades. Histológicamente las lesiones de eczema agudo se caracterizan por la presencia de espongiosis e infiltrado dérmico inflamatorio de predominio linfocitario. En las lesiones de eczema crónico existe una acantosis epidérmica con marcada hiperqueratosis y moderada o discreta espongiosis observándose en la dermis la existencia de infiltrado inflamatorio linfocítico con marcada presencia de eosinofilos y mastocitos.
3. Liquenificación: es característico la observación de lesiones cutáneas liquenificadas, consistiendo en placas poco delimitadas en las que existe un engrosamiento cutáneo con marcada visualización de los pliegues y líneas cutáneas
4. Prurigo: pequeñas pápulas con una discreta vesícula, con marcada excoriación que son resultado del rascado vigoroso.
5. Dermatitis exfoliativa: en casos de atopia extensa pueden mostrarse clínicamente como una dermatitis exfoliativa generalizada teniéndose que incluir en el diagnóstico diferencial de las eritrodermias.

Diagnóstico: El diagnóstico de dermatitis atópica es en ocasiones complicado de establecer y de diferenciar de otras patologías. Existen una serie de criterios diagnósticos resumidos en la tabla 2 que son los más validados.Asimismo existen diferentes tablas como el SCORAD, EASI (eczema area and severity index) y POEM (patient oriented eczema measure) que se utilizan para clasificar el eczema con relación a su extensión e intensidad y que son útiles en la realización de protocolos terapéuticos y seguimiento de los pacientes.

Diagnostico diferencial

El diagnóstico diferencia debe realizarse con otras entidades como la dermatitis seborreica, psoriasis, infecciones fúngicas, dermatitis de contacto alérgica y con un grupo de síndromes complejos que asocian lesiones semejantes a la dermatitis atópica como el Síndrome de Síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome de Ommen, el Síndrome de hiper IgE, entre otros.

Tratamiento

El tratamiento de la dermatitis atópica requiere un enfoque multifactorial y dirigido a los factores que están involucrados en el desarrollo de las lesiones cutáneas: 1)xerosis, 2)inflamación, 3)prurito y 4)infección. Deben extremarse el cuidado de la piel, evitando los factores irritantes no específicos que están involucrados en el desarrollo de los brotes de atopia y están resumidos en la tabla 3.

1. Xerosis cutánea: deben extremarse las medidas de hidratación mediante la utilización de cremas emolientes o vaselina, aplicándolas inmediatamente tras la realización del baño. En los pacientes con dermatitis atópica es importante mantener una buena higiene corporal con baños frecuentes seguidos de la aplicación de los emolientes.

2. Inflamación: Los corticoides representan la medicación más útil para controlar las reacciones inflamatorias que están presentes en los pacientes atópicos. En pacientes con enfermedad resistente a los corticoides pueden utilizarse otros agentes como inhibidores tópicos de la calcineurina (pimecrolimus y tacrolimus), fotoquimioterapia, la ciclosporina, la azatioprina o el interferon.
• La administración tópica o sistémica de corticoides constituye la terapéutica más eficaz como agente antiinflamatorio, tanto en la fase aguda como crónica de la enfermedad. Los corticoides inhiben la activación de múltiples proteinas y citocinas inflamatorias. La administración sistémica es muy útil para controlar la fase aguda o exacerbaciones extensas de la enfermedad, pero su utilización debe evitarse en una enfermedad de curso crónico como esta, ya que existen múltiples efectos secundarios producidos por su utilización continuada incluyendo aumento de peso, cataratas, osteopenia, síndrome de Cushing, etc. La administración tópica es también útil en el control de la enfermedad pero su uso continuado puede producir la aparición de atrofia cutánea y efectos sistémicos, por lo que una vez se consigue el control de las lesiones debe reducirse la frecuencia de su utilización.
• Inhibidores tópicos de la calcineurina (Tacrolimus y pimecrolimus): ambos productos son inhibidores de la activación de las células T y se ha demostrado que su aplicación tópica es útil en el tratamiento de las lesiones de dermatitis atópica, estando indicada su utilización  en períodos cortos de tiempo en pacientes de más de 2 años y que no responden a tratamientos habituales.
• Otros tratamientos inmunosupresores: La fotoquimioterapia bien con UVB o PUVA es útil en el tratamiento de la dermatitis atópica y suele permitir reducir la necesidad de utilización de corticoides. La ciclosporina es una medicación inmunosupresora utilizada en la prevención del rechazo de trasplantes. Actúa por medio de la inhibición de la respuesta mediada por los linfocitos T, reduciendo el patron de secreción de citocinas Th2 presente en los atópicos, su utilización obtiene unas respuestas rápidas y eficaces, pero debe limitarse su uso debido a los efectos nefrotóxicos que puede presentar. La azatioprina también es un inmunosupresor utilizado en la prevención del rechazo de trasplantes y en el tratamiento de las enfermedades ampollosas. Su utilización debe ser cautelosa debido a los efectos secundarios hematológicos que puede presentar.
3. Infección cutánea: La presencia de estafilococo aureus en la piel de la mayoría de los pacientes con dermatitis atópica y su papel patogénico en el desarrollo de las lesiones de eczema sugiere que la administración de antibióticos pueda ser útil en el control de los brotes de dermatitis atópica. Los pacientes con dermatitis atópica también presentan con mayor frecuencia complicaciones infecciosas bacterianas, fúngicas y  víricas tales como molluscum contagiosum (eczema molluscatum) o por virus del herpes y además estas infecciones tienden a ser más extensas con múltiples elementos de molluscum o lesiones de herpes generalizado (eczema herpeticum o erupción de Kaposi-Juliusberg), que deben ser tratadas de forma precoz.
4. Prurito: La patogenia del prurito en la dermatitis atópica no esta bien establecida. La utilización de antihistamínicos especialmente los anti H1, como la hidroxicina, es útil especialmente por el efecto sedante que presenta, pero su utilización no parece alterar el curso de la enfermedad.
5. Identificar y reducir los factores desencadenantes e irritantes : la  realización de una historia clínica detallada puede ayudar a identificar los factores, la realización de  mediciones de IgE específica para ciertos alergenos puede ser util en la identificación de alergenos

Enlaces de interés:  Dr. AB Ackerman video  http://adserver.sante.univ-nantes.fr/, http://www.eczema-assn.org/; National Eczema Society

Dermatitis Seborreica