A: Factores genéticos:  El factor de riesgo genético más importante es la mutación nula en la filagrina que codifica una proteína estructural epidérmica clave.  La mutación completa en la filagrina causa un trastorno descamativo dominante cutáneo -ictiosis vulgar- caracterizado por sequedad cutánea, hiper linealidad palmar, hallazgos que también se observar en la dermatitis atópica. Aproximadamente un 10% de personas de ascendencia europea son portadores heterocigotos de mutaciones con pérdida de función de la filagrina, resultando en un 50% de reducción en la expresión de la proteína. Los portadores de mutaciones de filagrina tiene un riesgo aumentado  de rasgos complejos que incluyen la dermatitis atópica,  (que afecta al 42% de los portadores de la mutación), dermatitis de contacto alérgica, asma, rinitis alérgica y alergia a los cacahuetes. Esas variaciones genéticas también influencian en la severidad del asma, alopecia areata y la susceptibilidad a infecciones herpéticas. Si bien la dermatitis atópica se ha considerado durante muchos años una enfermedad primordialmente inmunológica en la que existían unas respuestas inmunes mediadas por linfocitos de la clase Th2, acompañada de alteraciones en la función barrera secundarios (conocida como hipótesis dentro-fuera). Hay que señalar que la mayoría de pacientes con dermatitis atopica no presentan una mutación de la filagrina y que hasta el 60% de portadores de la mutación no van a desarrollar. Así pues las mutaciones de la filagrina no son necesarias ni suficientes para desarrollar la dermatitis atópica.

La mayoría de otros factores genéticos conocidos contribuyen a las mecanismo inmunes y están relacionados con la inmunidad innata , la activación de las células T y la especificidad de las células T.

B: Factores inmunes: Los dos mecanismos patofisiológicos más importantes y convergentes son las alteraciones en la estructura y función epidérmica y las alteraciones en la respuesta inmune frente a anfígenos. Estos dos mecanismos -alteraciones inmunes y de la barrera cutánea- convergen en el desarrollo de la enfermedad.

1-Alteraciones del sistema inmune innato: El sistema inmune protege al huésped de los patógenos. En los vertebrados es resultado de una acción coordinada entre el sistema inmune innato y adaptado.  El sistema inmune innato es el más antiguo y actúa como la primera línea de defensa contra los ataques ambientales. Actúa rápidamente con gran habilidad para distinguir las secuencias únicas a los patógenos en comparación con las propias, pero con menos especificidad en contra de patógenos individuales. El sistema inmune innato detecta a los microbios a través de un grupo de proteínas codificadas por varios genes denominadas receptores de reconocimiento de patrón (PRRs que incluyen receptores intracelulares y de transmembrana), que reconocen patrones moleculares  comunes a muchas clases de patógenos conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos. La activación de los PRR da lugar a la producción de citocinas, quimiocinas,  péptidos antimicrobianos  así como a la activación de células inmunes (células dendríticas inmaduras, células natural-killer, y neutrófilos). Esta respuesta innata se produce de forma rápida y es eficiente en eliminar los patógenos y limitar el daño tisular. El sistema inmune innato también inicia y determina la magnitud y especificidad de la respuesta inmune adaptada que requiere varios días para desarrollarse.

La piel y las mucosas por estar en la interfase con el ambiente es el lugar donde se localizan e interaccionan el sistema inmune innato y adaptado.  El sistema inmune innato cutáneo está compuesto por 3 componentes principales: 1)Barrera anatómica/física (estrato córneo y  uniones intercelulares) 2)Celular (células de presentación antigénica, queratinocitos, mastocitos y polimorfonucleares) y 3)elementos secretorios (péptidos antimicrobianos (AMP), citocinas y quimiocinas). En los pacientes con dermatitis atópica existen diversos defectos en este sistema inmune innato que están involucrados en su desarrollo. (tabla 1).
2-Trastornos en el sistema inmune adaptado:

Existen diversas evidencias que sugieren que las alteraciones inmunes sean uno de los componentes fundamentales de la dermatitis atópica en incluyen alteraciones de las poblaciones de linfocitos T, de las células de Langerhans, niveles de IgE elevados y el desarrollo de infecciones cutáneas.

1. Alteración en las subpoblaciones de linfocitos T: diversos estudios aportan datos demostrando que las reacciones inflamatorias presentes en los individuos con atopia están determinadas por una proliferación de linfocitos T cooperadores de clase Th2 (fig 4). En general cuando se  entra en contacto con diversos alergenos (derivados del polen, ácaro doméstico, caspa del gato, etc.) los adultos y niños sin atopia desencadenan una reacción inmune de baja intensidad, con producción  de anticuerpos con especificidad para el alergeno de clase IgG1 y IgG4 e "in vitro" sus células T responden al contacto con el alergeno con una respuesta de células T cooperadoras del tipo Th1, con producción de interferon-γ e interleucina 2. Los individuos con atopia, por el contrario, cuando entran en contacto con los alergenos producen una respuesta con formación de anticuerpos de clase IgE, y la exposición a los alergenos de las células T - in vitro- de estos pacientes, provoca una respuesta de células T cooperadoras del tipo Th2 con producción de interleucina 4, 5 y 13. Este predominio de células Th2  que se observa en los atópicos estaría determinada por factores genéticos y ambientales requiriendo para su desarrollo además de esta predisposición la existencia de alteraciones en el órgano diana (la piel en la dermatitis atópica) y de factores desencadenantes (Figura 1).  En las lesiones agudas de dermatitis atópica -caracterizadas por lesiones de eczema, edema y vesiculación - existe un predominio de células Th2, pero en las lesiones crónicas con engrosamiento cutáneo y liquenificación existe un cambio en el tipo de infiltrado con predominio de células Th1.

2. Niveles de IgE: La mayoría (80%) de pacientes con dermatitis atópica tiene unos niveles séricos de IgE elevados. Estos niveles son probablemente debidos a la mayor producción por los linfocitos B, regulados por la secreción de citocinas de los linfocitos Th2. Los anticuerpos de clase IgE se unen a mastocitos y basófilos induciendo una marcada activación celular y la liberación de varios mediadores tales como histamina, triptasa, leucotrienos, prostaglandinas, quininas, etc,  que son responsables de la respuesta inflamatoria. Es también frecuente encontrar en los pacientes con dermatitis atópica positividad a diversos alergenos utilizados en las intradermoreacciones (prick test). Estos datos sugieren que las alteraciones inmunes estarían centradas en reacciones de hipersensibilidad tipo I –mediadas por IgE- No obstante, es también evidente que las características inmunohistológicas de la dermatitis atópica son más afines con las de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV que de tipo I.

3. Papel de las células de  Langerhans:  Las células de Langerhans son células de presentación antigénica que están presentes en la epidermis y dermis. Tienen como función la captación, procesamiento y presentación de antígenos a los linfocitos T. En los pacientes con dermatitis atópica se ha demostrado que las células de langerhans tienen en su superficie una alta expresión del receptor para la IgE y en las lesiones de atopia presentan en su superficie IgE. A través de los receptores IgE, estas células de Langerhans, pueden captar antígenos que clásicamente desarrollan reacciones alérgicas tipo I para inducir reacciones alérgicas tipo IV.

4.  Infecciones cutáneas:  Las alteraciones en la función barrera cutánea y las alteraciones en el sistema inmune innato de los atópicos es responsable de la colonización por staphylococcus aureus que está presente en el 90% de las lesiones cutáneas de atopia. En un porcentaje alto (50%) estos estafilococos son productores de exotoxinas (enterotoxina A, B y toxina del síndrome del shock tóxico tipo 1), que actúan como superantígenos y pueden provocar una activación marcada de los linfocitos T y de los macrófagos. Asimismo los antígenos estafilocócicos podrían inducir la secreción de citocinas con perfil de Th2. También se ha demostrado que los estafilococos productores de superantígenos podrían inducir una resistencia a los tratamientos con corticoides, reduciendo su eficacia. La predisposición de los atópicos ante las infecciones por virus herpes parece ser también resultado de la combinación de alteraciones en el sistema inmune innato y adaptativo.
5. Mecanismo del prurito: El síntoma más importante de la dermatitis atópica es el prurito persistente que altera la calidad de vida de los pacientes. El prurito en la dermatitis atópica puede estar relacionado con la piel xerótica y probablemente no está relacionado con la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. La epidermis está inervada por terminaciones nerviosas sensitivas asociadas a los queratinocitos y células de Langerhans. Estudios recientes han demostrado que tras la estimulación, los queratinocitos son capaces de liberar mediadores involucrados en la regulación de la sensación de prurito.
6. Autoinmunidad en la dermatitis atópica Además de desarrollar anticuerpos de clase IgE frente a alergenos alimentarios y aeroalergenos los pacientes con dermatitis atópica desarrollan anticuerpos contra proteínas de los queratinocitos y de las células endoteliales que están presentes en alrededor del 25% de afectos. Estos hallazgos sugieren que la dermatitis atopica está en la frontera entre una enfermedad alérgica y una enfermedad autoinmune.

Tras el contacto con la piel, los alergenos son presentados a las células T indiferenciadas (Th0) en el ganglio linfático por parte de las células  de Langerhans. Como respuesta a  la presentación antigénica, las células Th (Linfocitos T cooperadores)  pueden producir dos patrones de citocinas diferentes que dividen a los linfocitos T en dos subgrupos los Th1 y los Th2. Las citocinas inflamatorias involucradas en las respuestas alérgicas son producidas especialmente por el subgrupo de células Th2, mientras que las citocinas producidas por las células Th1 tienden a antagonizar las respuestas inflamatorias alérgicas.  El predominio de la respuesta de células Th2 viene determinado por varios factores entre los que se incluyen el aumento de producción de IL-4, la baja producción de IL-12 por parte de las células de Langerhans y factores producidos por las células epidérmicas. Los Th2 producen varias citocinas como la  interleucina 4 y la IL 13, que son potentes estimuladores de la producción de IgE y la interleucina 5 que es necesaria para el crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Los linfocitos Th1 son producidos en presencia de niveles altos de IL-12 y producen interleucina 2, interferon γ, factor de necrosis tumoral alfa, linfotoxina, y otras citocinas que promueven las respuestas inmunes contra los patógenos intracelulares y inhiben la síntesis de IgE por parte de las células B. En las lesiones cutáneas de dermatitis atópica se encuentra un predominio de linfocitos Th2, lo cual produciría una producción aumentada de interleucina 4  y de IgE, lo que caracteriza a las fases agudas de  la enfermedad