En enero de 1520 la expedición de Fernando de Magallanes llegó al mar Dulce, que él creía que era el paso que conducía al este de Asia. Lo exploró durante un mes hasta convencerse de que era un callejón sin salida. A partir de ahí tuvo que improvisar, y se dirigió hacia el sur.

En febrero, el rey Cristián II de Dinamarca derrotó al regente de Suecia, Sten Sture, junto al lago Åsunden. Sture murió, y el arzobispo de Uppsala, Gustav Trolle, fue nombrado entonces presidente del consejo de regencia, y reconoció a Cristián II como rey de Suecia. Sin embargo, la viuda de Sture, Kristina Gyllenstierna, defendió Estocolmo.

En Tenochtitlan, Hernán Cortés exigía a Moctezuma II que se reconociera vasallo del rey Carlos I, tal y como había prometido, pero ahora no se mostraba muy predispuesto a hacerlo. Más problemática fue la obstinación con que los españoles trataron de que los aztecas abandonaran la idolatría y se convirtieran al cristianismo. Esto les granjeó la enemistad de los sacerdotes, Sin embargo, después de recibir noticias de que los aztecas habían atacado Veracruz, en un golpe de audacia, Cortés se apoderó de Moctezuma II, que no tardó en reconocerse vasallo de España, aunque no todos los caciques lo aceptaron. Con Moctezuma II como rehén, la posición de los españoles mejoró un poco.

En marzo, Diego de Velazquez, el gobernador de Cuba, envió diecinueve naves con mil cuatrocientos hombres, bajo el mando de Pánfilo de Narváez con la misión de someter a Hernán Cortés.

Desde que quedó patente que Fernando de Magallanes no sabía dónde iba, su tripulación empezó a plantearse la pregunta de por qué un extranjero tenía que dirigir una expedición española. Al llegar al golfo de San Julián, Juan de Cartagena encabezó un motín. Magallanes reprimió la sublevación y castigó a los cabecillas. Luego se dispuso a pasar allí el invierno. Sus hombres tuvieron entonces ocasión de entrar en contacto con los indígenas, a los que llamaron patagones.

En abril, el emperador Carlos V había convocado cortes en Toledo, y durante su celebración las revueltas iniciadas el año anterior se convirtieron en una auténtica sublevación. Las cortes se trasladaron a Santiago de Compostela, aunque la crisis se arregló en cuanto las peticiones de los toledanos fueron satisfechas. Garcilaso de la Vega, que había participado en la revuelta, fue admitido como oficial del ejército imperial.

En Santiago, Carlos V solicitó nuevos fondos a las cortes y, tras un duro forcejeo, los delegados lo aceptaron, a pesar de que sabían que estaban traicionando la voluntad de las ciudades a las que representaban. En mayo, los segovianos mataron a su representante, Rodrigo de Tordesillas, instigados por Juan Bravo. El emperador ya había zarpado hacia Alemania, y había dejado España bajo el gobierno de Adriano de Utrecht. Éste envió a al licenciado Ronquillo para castigar a los autores del crimen, pero los segovianos le negaron la entrada y los toledanos enviaron en defensa de éstos un ejército capitaneado por Juan de Padilla. Ronquillo tuvo que retirarse.

Antes de abandonar España, el emperador había nombrado virrey de Valencia a Diego Hurtado de Mendoza, con instrucciones de contener a los agermanados. A los pocos días de llegar a la capital valenciana, fue expulsado, y tuvo que refugiarse en Játiva. Joan Llorenç pretendía convertir a Valencia en una república independiente, según el modelo veneciano o genovés.

Cuando Cortés tuvo noticia de la presencia de Narváez en México, decidió enfrentarse a él, para lo cual dejó una pequeña guarnición en Tenochtitlan bajo el mando de Pedro de Alvarado y salió a su encuentro. Pocos días después, los aztecas celebraban la fiesta del toxcatl, y Alvarado, sospechando que preparaban una insurrección, desencadenó una matanza en el templo mayor. Como consecuencia, el 16 de mayo los aztecas se rebelaron contra él.

El 17 de mayo, una sentencia reconoció a Diego Colón, después de cinco años de pleitos, parte de los derechos que reclamaba, aunque se le denegó una de las más importantes: el diezmo de los tributos reales de las Indias. Poco después volvía a Santo Domingo.

El 20 de mayo, Cortés, con una tropa de ochenta hombres, logró capturar en Cempoala a Pánfilo de Narváez, convenció a novecientos de sus hombres de que en México había oro para todos y que no era momento de perder el tiempo en peleas tontas, y luego derrotó a los que no quisieron unirse a él.

En junio, Martín Lutero publicó El papado de Roma, donde afirmaba que el reino de Dios no reside en una Iglesia visible, sino que se halla en el corazón de cada cristiano. Cualquier cristiano, iluminado por el Espíritu Santo, está investido del sacerdocio.

Adriano de Utrecht envió contra Segovia al capitán general Antonio de Fonseca, al frente de setecientos hombres.

Mientras tanto tenía lugar una entrevista en Calais entre los reyes Francisco I de Francia y Enrique VIII de Inglaterra. Fue tan fastuosa que se la llamó la entrevista del Campo del Paño de Oro. En efecto, unos seis mil obreros y dos mil albañiles y carpinteros construyeron un palacio de ladrillo, madera y tela para que sirviera de residencia a los séquitos de ambos monarcas durante las dos semanas que duró el encuentro. El rey inglés llevó un séquito de unas cinco mil personas. La intendencia se encargó de transportar, entre otras mercancías, 2.014 carneros, 700 congrios, y 52 garzas. Desde el punto de vista diplomático, el encuentro fue un fracaso, pues Francisco I no logró de Enrique VIII el apoyo que deseaba contra Carlos V.

El 15 de junio, el Papa León X declaraba heréticas las tesis luteranas mediante la bula Exsurge Domine. En ella se ordenaba que todos los que tuvieran escritos de Lutero los quemaran inmediatamente.

El 24 de junio Cortés estaba de regreso en Tenochtitlan, donde encontró a los españoles asediados por los aztecas. Obligó a Moctezuma II a apaciguar a los suyos desde lo alto de la muralla del templo, pero alguien de entre la muchedumbre le arrojó una pedrada que lo hirió gravemente en la cabeza y murió a los tres días. (Otra versión afirma que lo mataron los españoles, pero no parece muy lógico.) Los aztecas aceptaron entonces como rey a Cuitláhuac, hermano de Moctezuma II, que había huido de la capital para reclutar un ejército con el que ahora regresaba a ella. Cortés decidió abandonar la ciudad durante la noche del 30 de junio, que sería recordada como la noche triste, ya que su plan fue descubierto y los españoles fueron atacados por el ejército de Cuitláhuac. De unos 1.300 soldados, sólo sobrevivieron unos 440.

El 7 de julio, en la llanura de Otumba, un ejército de unos 10.000 aztecas atacó a los hombres de Cortés, que sumaban unos 130 españoles más unos 2.000 aliados mexicanos. Al principio, los españoles quedaron completamente desorganizados y prácticamente sin esperanzas, pero un soldado, Juan de Salamanca, logró matar al capitán azteca que llevaba el estandarte, y entonces los aztecas se dispersaron, con lo que los españoles se permitieron incluso el lujo de perseguirlos y aniquilarlos. Cortés se refugió en Tlaxcala. Su victoria le hizo ganar mucho prestigio entre los enemigos de los aztecas, y el número de aliados fue creciendo día a día.

En los dos últimos meses, las ciudades de Burgos, Madrid, Cuenca, Zamora y Ávila se habían sumado a la insurrección contra el gobierno de Adriano de Utrecht. Los sublevados de Zamora, que habían tomado la ciudad por las armas, estaban dirigidos por el obispo Antonio Osorio de Acuña. En Ávila se empezó a reunir la Santa junta de los comuneros, presidida por Pedro Lasso de la Vega, que nombró capitán general a Padilla e inició deliberaciones, no sólo sobre la insurrección, sino sobre el gobierno del reino. Su hermano Garcilaso, en cambio, permaneció fiel al rey.

En Valencia, las fuerzas realistas se agruparon en torno al duque de Gandía, y pronto recibieron refuerzos de Andalucía, donde el marqués de los Vélez había reclutado un ejército.

En agosto Lutero publicó el best seller del año: su Manifiesto a la nobleza cristiana de Alemania, en el que invitaba a los lectores a unir sus esfuerzos para liberar a los cristianos. Era preciso rechazar la falsa distinción entre clérigos y laicos, el monopolio del magisterio en la interpretación de las escrituras y la pretendida superioridad del Papa sobre los concilios.

El 17 de agosto, Garcilaso de la Vega participó en la batalla de Olías contra los comuneros, en la que fue herido en el rostro. Antonio de Fonseca se había dirigido a Medina del Campo para hacerse con la artillería que se custodiaba en la ciudad, los medinenses se negaron a entregársela y, el 21 de agosto, Fonseca prendió fuego a la ciudad, pero, aun así, no pudo hacerse con la artillería y, en cambio, logró que muchas otras ciudades se unieran a los comuneros. La aristocracia, alarmada, se alineo firmemente con el rey. En Valladolid, un motín obligó a Adriano de Utrecht a refugiarse en Medina de Rioseco. El regente envió a Fonseca y Ronquillo a informar al emperador. Los comuneros se hicieron con la artillería de Medina del Campo y con ella ocuparon Tordesillas, donde se encontraba la reina Juana, la madre de Carlos V.

Los agermanados valencianos sufrieron serias derrotas, en el norte frente al duque de Segorbe, y en el sur ante el marqués de los Vélez. Esto dio alas a las facciones más extremistas, encabezadas por Vicenç Peris y Guillem Castellví, que desplazaron a Joan Llorenç, el cual era ya muy mayor y no tardó en morir. Esto permitió a Peris imponerse definitivamente. Hasta entonces, los musulmanes habían sido uno de los principales apoyos de los agermanados, pero ahora Peris se obstinó en bautizarlos por la fuerza, con lo que se pasaban de ser mudéjares a moriscos.

Fernando de Magallanes decidió continuar su viaje. Poco antes, en una expedición de reconocimiento hacia el sur, había naufragado el Santiago. Luego se detuvo de nuevo en Santa Cruz.

La junta de los comuneros se trasladó a Tordesillas, donde, el 1 de septiembre, algunos de sus miembros se entrevistaron con la reina Juana y, desde ese momento, dijeron actuar con su aprobación (cosa que no está del todo clara). La junta envió emisarios al emperador con un largo memorial en el que exponen sus exigencias, pero Carlos V encarceló a todos los emisarios menos a uno, que se había retrasado y, viendo la situación, volvió a España inmediatamente.

Cuitláhuac murió víctima de la viruela, que empezaba a causar estragos entre los aztecas. Fue sucedido por un hijo de Ahuitzotl, que tenía entonces diecinueve años y llevaba el profético nombre de Cuauhtémoc (el águila que cae). Por esas fechas Hernán Cortés estaba en condiciones de iniciar un ataque contra la capital azteca, con la ayuda de Tlaxcala y de Texcoco. Se inició entonces lo que sería una larga campaña militar.

Nicolás Copérnico había formado parte de una embajada polaca encargada de negociar en Braunsberg un tratado de paz con los prusianos, pero no se llegó a ningún acuerdo y regresó a Frauenburg. Poco después la ciudad fue asediada y Copérnico colaboró en la defensa del castillo de Allenstein, pero incluso en una situación tan crítica no dejó de realizar sus metódicas observaciones astronómicas.

En octubre Lutero publicó La cautividad de Babilonia, escrita en latín, dirigida a los teólogos, en la que identifica al Papa con el Anticristo, rechaza varios sacramentos y expone una doctrina sobre el matrimonio. Poco después publicaba De la libertad del cristiano, donde desarrolla, una de las ideas fundamentales de su doctrina: que es la fe y no las obras lo que determina la salvación del cristiano.

El emperador Carlos V, desde Alemania, asoció al gobierno de España a dos magnates castellanos, el almirante Fadrique Enríquez y el condestable Íñigo de Velasco. Por su parte, los comuneros nombraron capitán general a Pedro Girón, un aristócrata que se había unido a ellos por interés y despecho. Padilla, ofendido, regresó a Toledo.

El 18 de octubre, la expedición de Magallanes dobló el cabo que llamó de las Once mil vírgenes, (en alusión a una antigua leyenda, según la cual una hipotética santa Úrsula fue martirizada por los hunos en Colonia, junto con once mil vírgenes) tras el cual encontró lo que parecía la entrada de un estrecho. Ordenó a las cuatro naves dirigirse hacia él, pero Esteban Gómez, el piloto del San Antonio, aprovechando que las naves se habían separado para explorar los distintos canales que desembocaban en la bahía, con la excusa de que las órdenes eran comunicar al rey la existencia del paso antes de continuar el viaje, puso rumbo a España. El 21 de octubre, los tres barcos restantes se internaron en uno de los canales. Durante la noche, en la tierra situada al sur del paso, vieron varios fuegos, por lo que la llamaron la Tierra del Fuego.

En noviembre murió Kristina Gyllenstierna, la viuda de Sten Sture, con lo que Gustav Trolle pudo tomar el control de la capital sueca e hizo ejecutar a ochenta y cuatro altos personajes, en lo que se llamó el baño de sangre de Estocolmo.

El 12 de noviembre, tras haber sido recibido por el emperador Carlos V en los Países Bajos, Alberto Durero logró que le fuera ratificada la pensión que le había prometido Maximiliano I. Otro de los motivos por los que el pintor se decidió a viajar a los Países Bajos fue que Margarita de Austria tenía un tratado de Jacopo de Barbari sobre las aplicaciones de las matemáticas al arte, pero, ésta le dijo que le había dado el libro a otro artista.

El 28 de noviembre, la expedición de Magallanes salió a mar abierto, tras de haber atravesado lo que Magallanes llamó el paso del Sur y que hoy se conoce como estrecho de Magallanes. Durante un tiempo se creyó que separaba América de un continente austral, pero más tarde se descubrió que la Tierra del Fuego sólo era un archipiélago que constituía el extremo sur del continente. Habían tardado casi un mes en atravesarlo, pues tuvieron que enfrentarse a terribles tormentas; sin embargo, al llegar al mar, éstas cesaron, y por ello los marineros le dieron el nombre de mar de las Damas, ya que hasta una mujer sería capaz de navegar por él. De cara a la posteridad, Magallanes consideró que el nombre de océano Pacífico expresaba la misma idea con más elegancia.

Pedro Girón conducía desastrosamente el ejército comunero. Permitió que el ejército real se engrosara con la continua afluencia de magnates, hasta que, el 4 de diciembre, los realistas se apoderaron de Tordesillas y la reina Juana cayó en sus manos. El 5 de diciembre tomaron también Toledo. No está claro si Girón era un incompetente o un traidor, pues a los pocos días se presentó ante su tío, el condestable Íñigo de Velasco, dispuesto a cambiar de bando, y recibió el perdón del rey.

El 10 de diciembre, Lutero quemó públicamente la bula Exsurge Domine.

Hernán Cortés, con la ayuda de sus aliados indios, había puesto sitio a Tenochtitlan, defendida valerosamente por Cuauhtémoc, que además tenía que hacer frente a una epidemia de viruela, tan española como Cortés y sus soldados. En enero de 1521 empezó a construir en Tlaxcala tres bergantines que llevó pieza por pieza hasta el lago Texcoco. Luego destruyó los acueductos que constituían el principal suministro de agua de la ciudad (aunque ésta contaba también con numerosos pozos).

El Papa excomulgó a Lutero. Poco antes, León X había bautizado a un granadino llamado al-Hasan ibn Muhammad al-Wazzan al-Zayyati, que fue llevado a Roma capturado por unos corsarios sicilianos. Como cristiano, adoptó el nombre del Papa que lo bautizó, y hoy es conocido como León Africano, porque escribió un tratado sobre África que sentó autoridad entre los humanistas del renacimiento. A la edad de dieciocho años había visitado al rey Idris de Bornu.

Ese año murió el rey Manuel I de Portugal y de los Algarves, a este y al otro lado del mar; en África, señor de Guinea y de la conquista, navegación y comercio de Etiopía, Arabia y Persia. Tan pomposo título se correspondía con el lujo oriental que rodeaba su corte, mientras el país pasaba una hambruna y se endeudaba con Flandes. Fue sucedido por su hijo Juan III, que tenía entonces diecinueve años. Su hermana Beatriz se casó con el duque Carlos III de Saboya.

El rey Segismundo I de Polonia firmó un tratado de paz con Alberto de Brandeburgo, el gran maestre de la orden Teutónica, en virtud del cual la orden recuperaba el dominio de toda Prusia a cambio de rendir vasallaje a Polonia. Como recompensa por su defensa del castillo de Allenstein, Nicolás Copérnico fue nombrado comisario de Ermland y se le encargaron las tareas de reconstrucción. Por las mismas fechas firmó también un tratado de paz con el gran príncipe Basilio III de Moscú, que lo aprovechó para anexionarse el principado de Riazán, con lo que Moscú dominaba ya todos los principados rusos.

Uno de los asesinados en el baño de sangre de Estocolmo fue Erik Johansson Vasa, un primo de aquel Kettil Karlsson Vasa que había expulsado al rey Carlos VIII hacía más de medio siglo. Erik tenía un hijo llamado Gustavo, que ahora tenía ya veinticinco años. Dos años atrás se había escapado de Dinamarca y se había refugiado en Lübeck. Luego volvió a Suecia, pero no pudo salvar a su padre. Ahora, tras haber organizado una revuelta de mineros en Dalecarlia, tomaba Uppsala. Pronto se le unieron los nobles de Småland y los de Västergötland, que iniciaron una rebelión contra el rey Cristián II de Dinamarca y su representante en Suecia, Gustav Trolle.

El sultán otomano Solimán I, después de aplastar una revuelta en Siria, tomó Belgrado a Hungría.

Maquiavelo terminó El arte de la guerra, un manual técnico sobre el reclutamiento de soldados, su armamento, el orden de batalla, etc. Maquiavelo destaca la importancia de la infantería y defiende las milicias nacionales frente a los ejércitos de mercenarios.