Linfomas cutáneos

Patogénesis de los linfomas cutáneos

Existen varios mecanismos patogénicos para el desarrollo de linfomas cutáneos que incluyen translocaciones cromosómicas, alteraciones de los genes de supresión tumoral (bcl2), alteraciones inmunológicas y factores externos como infecciones víricas. La piel contiene unas características idóneas para el desarrollo de linfomas. Se calcula que la piel normal contiene aproximadamente 1 millón de células T por centímetro cúbico, consecuentemente la piel es un órgano linfoide importante ya que contiene el doble de células T que la sangre periférica. La piel,  al igual que el ganglio linfático, tiene varios compartimentos  en las cuales se distribuyen los linfocitos T y B. Por lo general los linfocitos T se distribuyen preferentemente en la epidermis, dermis papilar, plexo vascular superficial, perianexialmente y en la porción profunda del tejido graso subcutáneo (en el ganglio se distribuyen en la región paracortical y médula). Los linfocitos B se encuentran en la dermis media y profunda, plexo vascular profundo y tejido graso (en el ganglio se distribuyen en el cortex y médula), esta compartimentación está acompañada de un patrón de secreción de citocinas característica. Esta distribución de las subpoblaciones linfocitarias confiere un patrón histológico para las diferentes formas de linfomas cutáneos primarios, así los linfomas cutáneos  tipo micosis fungoide presentan un patrón histológico epidermotropo mientras que los linfomas B y T no micosis fungoide presentan un patrón difuso sin epidermotropismo o perivascular.

Diagnostico de los linfomas cutáneos primarios

La realización del diagnóstico de linfoma cutáneo exige un abanico amplio de estudios clínicos y patológicos para clasificar de forma correcta a los enfermos. Estos estudios incluyen exámenes clínicos, radiológicos, histológicos y estudios moleculares. Los pacientes con sospecha de  linfoma cutáneo primario deben someterse a un examen clínico completo incluyendo estudios radiológicos tóraco-abdominales (Rx tórax, TAC toraco-abdominal) y examen de médula ósea, todos ellos en relación con el diagnóstico de sospecha . Los estudios histológicos deben incluir el estudio de hematoxilina eosina, PAS y Giemsa. Deben realizarse asimismo estudios inmunohistoquimicos con anticuerpos contra antígenos característicos de las diferentes subpoblaciones celulares de los linfocitos, macrófagos, células interdigitantes y dendríticas. Los análisis de reordenamiento genético mediante técnicas de  Southern blot  y de PCR (PCR/DGGE) de los genes del receptor de células T (TCR) y de inmunoglobulinas son  técnicas útiles en el estudio de los linfomas cutáneos dado que pueden aporta datos sobre la presencia de clonas de linfocitos. El diagnóstico final va a depender de la integración de los datos clínicos e histológicos, teniendo en cuenta la evolución de la enfermedad.

Clasificación de los linfomas cutáneos

Existen diversas formas de clasificar los linfomas, recientemente se ha ha llegado a un consenso de clasificación que agrupa la clasificación de la OMS y EORTC (blood 2005) que sustituye a las previas e independientes de la OMS y EORTC .

Linfomas cutáneos de células T

Micosis Fungoides

Es la forma más frecuente de linfoma cutáneo primario, se trata de un linfoma cutáneo de células T, frecuentemente epidermotropo, que se caracteriza por una proliferación de linfocitos T de pequeño o mediano calibre con núcleo cerebriforme. Fue inicialmente descrita en 1806 por Alibert recibiendo su nombre por el aspecto fungoide de las lesiones tumorales cutáneas. Tiene una incidencia de 0,29 casos /100.000 habitantes y año, con un pico de edad entre los 55 y 60 años. Las manifestaciones clínicas son muy variables desde lesiones únicas hasta la eritrodermia.

La presentación más clásica es el desarrollo de máculas y placas, bien delimitadas, eritematosas, con descamación variable con predilección por localizarse en las nalgas y otras áreas protegidas de la luz solar. Las lesiones pueden progresar hacia la formación de placas y tumores. En muchas ocasiones las lesiones son poiquilodérmicas con presencia de atrófia epidérmica, telangiectasias y áreas moteadas de hiper e hipopigmentación.

Formas clínicas de Micosis fungoide: La micosis fungoide tiene un curso clínico indolente con una progresión lenta a lo largo de los años y a veces décadas en que las lesiones pasa de un estadio macular o eczematoso a el desarrollo de placas y tumores.

1. Estadio Macular o eczematoso: Se caracteriza por maculas eritematosas de tamaño variable, cubiertas de escamas finas y pequeñas, generalmente muy pruriginosas. Existe una forma denominada “digitata” en la cual las lesiones adoptan la morfología de la huella digital.
2. Estadio en placas: se caracteriza por lesiones cutáneas sobreelevadas, infiltradas, eritemato-descamativas, con frecuencia asociadas en periferia se observan lesiones maculares o eczematosas.
3. Estadio tumoral: consiste en la presencia de lesiones cutáneas de mayor tamaño, eritematosas, azuladas,  infiltradas, con frecuencia ulceradas, asociadas a otras lesiones clínicas (maculares y en placas). Su presencia indica un peor pronóstico

Histología: Los hallazgos histológicos de la micosis fungoide consisten en la presencia de un infiltrado linfoide en dermis papilar con distribuido en banda y/o afectando a la unión dermo-epidérmica, existiendo presencia de células linfoides en la epidermis sin acompañarse de espongiosis. El infiltrado linfoide está constituido por células de núcleo hipercromático, irregular y convoluto (cerebriforme). Cuando se observa dentro de la epidermis las células con frecuencia están rodeadas de un halo claro y suelen ser de mayor tamaño que las observadas en la dermis. Ocasionalmente pueden observarse colecciones intraepidermicas de células linfoides que se conocen como microabscesos de Pautrier y  son característicos de los linfomas cutáneos de células T y reflejan la interacción entre las células de Langerhans y los linfocitos T neoplásicos. En los linfomas cutáneos de células T, las células de linfoma tienen predilección por la epidermis y eso es debido a la interacción-mediada por el patrón de secreción de citocinas y por la presencia de los diferentes receptores en la superficie celular-entre las células del linfoma y tanto con las células de los endotelios capilares de la dermis así como con las células de Langerhans alrededor de las cuales las células del linfoma se agrupan formando los microabscesos que son visibles histológicamente.

Inmunofenotipo:  El inmunofenotipo de la micosis fungoide muestra que se trata de un linfoma T  periférico constituido por células T (CD3+), helper o cooperadoras (CD4+,CD8- (ocasionalmente pueden ser CD4-CD8+)), de memoria (CD45Ro+) que pertenecen al tejido linfoide asociado a la piel (SALT, CLA+) y que además suelen perder la expresión de CD7.

Genética: con la técnica de PCR/DGGE es posible demostrar la clonalidad en hasta el 90% de los casos de linfoma cutáneo de células T

Pronóstico y estadiaje de la micosis fungoide: La extensión de la enfermedad puede ser variable así como la afectación visceral, siendo útil la clasificación TNM para el estadiaje de los pacientes con micosis fungoide (y  TNM para linfomas cutáneos no micosis fungoide). De cara a comprender la clínica, evolución y planificar el tratamiento de la micosis fungoide es necesario entender el origen y el comportamiento de las células T en esta enfermedad.

La micosis fungoide si bien es un linfoma presenta en los estadios iniciales tiene un buen pronóstico y la evolución a estadios en placa o tumoral es impredecible. Los estadios cutáneos iniciales (T1) tienen una supervivencia superior a los 30 años, falleciendo los pacientes por otras causas. Cuando la afectación es únicamente cutánea, se obtienen buenas respuestas con tratamientos que pueden incluir la aplicación de corticoides tópicos, fototerapia con UVB o PUVA de forma aislada o asociada a interferón alfa 2a. Dado que los linfocitos T neoplásicos son radiosensibles, la utilización de la irradiación corporal total de toda la superficie cutánea es muy útil en las fases iniciales de la enfermedad con respuestas superiores al 90%. En pacientes con enfermedad avanzada es necesario realizar una aproximación terapéutica multidisciplinar con tratamientos dirigidos a la piel, tratamientos modificadores de la respuesta biológica y ocasionalmente radioterapia.

Transformación a linfoma cutáneo de célula grande: En las fases avanzadas de la MF, los pacientes pueden desarrollar lesiones tumorales con presencia de células grandes, la transformación a linfoma de célula grande se considera cuando las células grandes suponen más del 25% de las presentes en el infiltrado y su presencia implica un más pronóstico

Síndrome de Sezary:  Es una variante rara y agresiva de linfoma cutáneo de células T, caracterizada por afectación cutánea y leucémica. Los estudios moleculares han demostrado que las células tumorales en el síndrome de Sezary derivan de las células T de memoria centrales, a diferencia de las células neoplásicas de la micosis fungoide que derivan de las células T de memoria efectoras. Clínicamente se caracteriza por  eritrodermia muy  pruriginosa asociada a linfadenopatía generalizada y la presencia en piel, ganglios y sangre periférica de linfocitos T atípicos (Células de Sezary).  Afecta a personas ancianas de ambos sexos y se caracteriza por el desarrollo de una eritrodermia generalizada con descamación fina y muy pruriginosa, que puede cursar con hiperpigmentación cutánea. Es frecuente la asociación a hiperqueratosis palmo-plantar y onicodistrofia. La presencia de linfadenopatía generalizada es constante y el estudio histológico de los ganglios linfáticos suele ser positivo y específico. Los hallazgos histológicos del síndrome de Sezary son similares a los de la MF, con presencia de un infiltrado denso, en banda, en dermis papilar, que por lo general muestra menor tendencia al epidermotropismo. El estudio inmunofenotípico muestra la presencia de linfocitos T, con predominio de T cooperadores (CD3+ CD4+, CD8-). La mayoría de los casos muestra reagrupación clonal del receptor de linfocitos T (TCR) en la sangre periférica, que se considera un criterio diagnóstico del síndrome de Sezary. El diagnóstico de Síndrome de Sezary se basa en la presencia de una o más de los siguientes hallazgos:

• demostración de una misma población clonal de linfocitos T en la piel y en sangre periférica y además uno de los siguientes hallazgos

  • recuento del número de células de Sezary en sangre periférica de más de 1000/mm3;

  • el aumento en la relación de CD4/CD8≥10, CD4+/CD7-≥30% o CD4+26-≥40%

El pronóstico es generalmente malo con una supervivencia media de entre 2 y 4 años. El tratamiento es por lo general poco satisfactorio, se obtienen resultados con fotoferesis extracorporea, alemtuzumab y quimioterapia

Linfomas cutáneos de células T, distintos de la micosis fungoide

Papulosis Linfomatoide: Síndrome caracterizado  lesiones cutáneas pápulo-nodulares de pequeño tamaño, recidivantes, con tendencia a la ulceración y curación espontánea dejando cicatrices atróficas y que se caracteriza por hallazgos histológicos similares a los encontrados en los linfomas cutáneos de células T (CD30+), este síndrome se clasifica dentro de los linfomas T. Afecta principalmente a adultos jóvenes y se caracteriza por una erupción generalizada de pápulas o nódulos de pequeño tamaño que afectan especialmente a tronco y extremidades, las lesiones son eritematosas, parduzcas y con tendencia a la curación espontánea (las lesiones tienden a durar entre 3 y 6 semanas)  y con tendencia a cursar en brotes, con una evolución prologada (de entre 3 meses y 40 años), siendo frecuente la observación de lesiones en diferentes estadios de evolución.

Histológicamente se caracteriza por un infiltrado dérmico de linfocitos T cooperadores habiéndose descrito diversas variedades histológicas:  el tipo A (tipo histiocítico) caracterizado por la presencia de células grandes y atípicas entremezcladas con los linfocitos pequeños, histiocitos y eosinófilos; el tipo B (tipo micosis-fungoide, tipo mas infrecuente) con hallazgos similares a la micosis fungoide con presencia de linfocitos atípicos y cerebriformes, el tipo C (tipo similar al linfoma anaplásico de célula grande), caracterizado por un denso infiltrado nodular de células grandes atípicas entremezcladas con linfocitos pequeños neutrófilos y eosinófilos, con hallazgos indistinguibles de los linfomas anaplásicos de célula grande y el tipo D caracterizado por un infiltrado epidermotropo de células pequeñas y medianas atípicas CD8+ y CD30+. Inmunofenotípicamente el infiltrado es CD3+, CD4+, CD8-, las células grandes presentes en los tipos A y C son CD30+. Un 60-70% muestran reordenamiento clonal del TCR. La papulosis linfomatoide suele presentar un pronóstico excelente reduciéndose la frecuencia de síntomas con la administración de metotrexate a dosis bajas, PUVA (solo o con IFNα2a) o corticoides.

Linfoma cutáneo T de célula grande (CD30+) : Se trata de un linfoma que se caracteriza por el desarrollo de lesiones nodulares generalmente solitarias y caracterizadas histológicamente por  un denso infiltrado de linfocitos de gran tamaño, anaplásicos y que expresan en un alto porcentaje el antígeno CD30+. Afecta a adultos que desarrollan lesiones nodulares, ulceradas, en general solitarias, rodeadas de un halo eritematoso. Histológicamente se caracterizan por un denso infiltrado nodular o difuso compuesto por células grandes atípicas de núcleo irregular con nucleolo prominente semejando a las células de Reed-Sternberg, observándose asimismo células grandes pleomórficas. La mayor parte de las células del infiltrado  tienen fenotipo de células T cooperadoras (CD3+, CD4+, CD8-) y son CD30+. La mayoría de los casos muestran reordenamiento clonal del TCR.  Las lesiones aisladas suelen responder bien a la radioterapia o a la extirpación quirúrgica.

Linfomas cutáneos de células B

Los linfomas B primarios cutáneos son mucho menos frecuentes que los linfomas T, representando entre un 20-25% de todos los linfomas primarios cutáneos. Existen tres formas principales: linfoma primario cutáneo de la zona marginal, linfoma primario cutáneo del centro folicular y linfoma primario difuso de célula grande tipo piernas.

Linfoma cutáneo de células B de la zona marginal primario cutáneo: Es una forma de linfoma indolente formado por células B pequeñas, como células de la zona marginal, células linfo-plasmocitoides y células plasmáticas. Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de pápulas, placas o nódulos, de color rojo o violáceo, localizados preferentemente en tronco, frecuentemente multifocales. Las lesiones tienen tendencia a la recidiva pero su localización extracutánea es muy infrecuente. En una minoría de casos europeos se ha demostrado una asociación con la infección por Borrelia burgdorferi. Histológicamente se caracteriza por un infiltrado nodular o difuso, sin afectación de la epidermis, constituido por linfcitos B pequeños, células B de la zona marginal, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas. Inmunofenotípicamente son células CD20+, bcl-2+ y muestran reordenación clonal para las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. El pronóstico en estos casos es excelente con una supervivencia a los 5 años superior al 95%. El tratamiento de las lesiones localizadas puede realizarse mediante radioterapia o cirugia.

Linfoma centro folicular: Representa la proliferación neoplásica de las células del centro germinal, con presencia de centrocitos (células del centro folicular pequeñas y grandes de núcleo hendido) y centroblastos (células del centro folicular grandes y de nucleolo prominente) limitado a la piel.
Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de pápulas, placas o tumores, aislados o en grupos rodeados de máculas eritematosas, afectando preferentemente varones con una edad media de 60 años, estando localizado en  frente, cuero cabelludo y espalda, raramente presentan ulceración. Las lesiones tienen un comportamiento progresivo lento, aumentando de tamaño con los años, pero la diseminación extracutánea es muy rara. Histológicamente se caracterizan por un infiltrado dérmico y subcutáneo nodular o difuso, sin afectación de la epidermis, que solo raramente se dispone con un patrón folicular. No suele existir afectación de la epidermis, Las células del infiltrado adoptan la morfología de centroblastos y centrocitos. Inmunofenotipicamente son linfocitos B (Inmunoglobulinas de superficie +, CD20+(antígeno pan B), CD10+ y bcl-6+) y la detección de la proteína BCL-2 es negativa lo cual los diferencia de los linfomas nodales. La mayoría de los casos presenta reordenamiento clonal del gen de las inmunoglobulinas. El tratamiento de elección es la radioterapia, siendo frecuentes las recidivas.

Pseudolinfomas cutáneos

Pseudolinfomas T

1. Reticuloide actínico: esta entidad es una reacción inflamatoria crónica que es resultado  de una dermatitis fotoalérgica persistente. Suele afecta a varones mayores. Clínicamente se caracteriza por el desarrollo de pápulas y placas eritemato-violáceas, liquenoides que afectan a zonas expuestas y que en ocasiones desarrollan eritrodermia muy pruriginosa, acompañada de alopecia y linfadenopatía generalizada pudiéndose observar la presencia de células de Sezary en sangre periférica. El estudio histológico muestra la existencia de cambios liquenoides en la epidermis y con un infiltrado de linfocitos atípicos que focalmente pueden mostrar epidermotropismo. El inmunofenotipo muestra fenotipo de células T supresoras. El pronostico es bueno siendo muy importante evitar la luz solar para mejorar los síntomas.

2. Reacciones medicamentosas linfomatoides a tipo micosis fungoide ciertos medicamentos –antidepresivos y antihistamínicos. En ocasiones producen una reacción cutánea medicamentosa con hallazgos característicos de la micosis fungoide

Pseudolinfomas B

• Linfadenosis cutánea benigna (linfocitoma cutis): es el ejemplo más característico de pseudolinfoma B, puede estar inducido por diferentes estímulos incluyendo picaduras de insectos, vacunas, tratamientos de hiposensibilización, tatuajes, etc. Se caracteriza clínicamente por el desarrollo de lesiones cutáneas generalmente únicas,  papulares o nodulares, eritematosas e infiltradas. Afectan  especialmente a áreas como la cara (mejilla, nariz, lóbulos auriculares), tronco (pezones), escroto y extremidades. El estudio histológico muestra un infiltrado nodular denso, polimorfo con presencia de linfocitos que ocasionalmente forman nódulos linfoides con centros germinales, células plasmáticas y eosinofilos. Inmunofenotípicamente existe un predominio de células B –CD20+-. Las lesiones pueden resolverse espontáneamente  tras largos períodos o tras tratamiento que puede incluir la inyección intralesional de esteroides y/o radioterapia.

Mastocitosis

Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por el aumento del número y acumulación de mastocitos en uno o más órganos.  La piel es el órgano que se afecta con mayor frecuencia, su afectación puede ser la única manifestación (mastocitosis cutánea) o estar afecta en el conjunto de una mastocitosis sistémica. No se conocen los mecanismos patogénicos de las mastocitosis. El hallazgo de mutaciones en la molécula c-kit en los casos de mastocitosis sistémicas sugiere la posibilidad de que las mastocitosis (al menos las sistémicas) sean debidas a una proliferación clonal de los mastocitos. El aumento en el número de mastocitos y la liberación de sus mediadores (histamina, citocinas, leucotrienos) son responsables de los efectos locales y sistémicos de estas entidades.

Las mastocitosis se dividen en varias categorías en relación si son indolentes (cutáneas o sistemicas indolentes), asociadas a hemopatías, agresivas o la forma de leucemia de mastocitos (tabla I). Las formas cutáneas y sistémicas indolentes tiene por lo general un buen pronóstico, en las formas asociadas a hemopatías el pronóstico depende de la hemopatía asociada y en la forma de leucemia a mastocitos el pronóstico es infausto.

Mastocitosis cutáneas: La mastocitosis cutánea es la forma más frecuente de la enfermedad, afecta especialmente a niños (con mayor frecuencia menores de 2 años) y tienen por lo general un buen pronóstico. Este grupo de mastocitosis se caracteriza por el desarrollo de lesiones cutáneas típicas, con signo de Darier positivo y presencia en las biopsias cutáneas de infiltrados de mastocitos y en ausencia de criterios de afectación sistémica así como ausencia de mutaciones de c-kit. Existen 4 formas clínicas de mastocitosis cutánea:

1. Urticaria pigmentosa: es la forma más frecuente (85% de casos) de mastocitosis cutánea. Se caracteriza por el desarrollo de máculas y pápulas parduzcas o amarillentas, en número variable -desde unas pocas a cientos- distribuidas por todo el tegumento. Las lesiones clínicas presentan un signo de Darier positivo. Las formas de urticaria pigmentosa que aparecen en la infancia tienen a desaparecer espontáneamente y no precisan evaluación hematológica. Las formas de aparición en la edad adulta presentan una alta asociación con afectación sistémica.
2. Mastocitoma: constituye un 15% de las formas de mastocitosis cutáneas. Se caracteriza por la presencia de una placa o nódulo amarillento, generalmente solitario, que al rascado presenta un signo de Darier muy positivo que pude dar lugar a la formación de ampollas
3. Mastocitosis cutánea difusa: es una forma rara de mastocitosis en la que existe infiltración de toda la piel con engrosamiento cutáneo difuso más llamativo a nivel de los pliegues. La afectación sistémica en estos casos es más frecuente.
4. Telangiectasia macular eruptiva perstans: es una forma rara de mastocitosis cutánea que se observa en adultos y se caracteriza por el desarrollo de máculas pigmentadas con presencia de telangiectasias, el signo de Darier en estos casos puede ser negativo.

Mastocitosis sistémica: Las mastocitosis sistémicas se observan especialmente en adultos en los que se puede evidenciar histológicamente la afectación de médula ósea y de otros órganos, así como por la presencia de marcadores serológicos y citológicos de la enfermedad (demostración de la mutación c-kit, elevación de los niveles de triptasa serica (>20 ng/ml). Pueden tener diversos síntomas clínicos que podrán depender en relación a si son debidos a la enfermedad sistémica (síntomas constitucionales: pérdida de peso, malestar, cansancio), a la infiltración tisular por los mastocitos (piel, médula ósea, pulmón, tracto digestivo) o a la liberación de mediadores (síncope, shock, diarrea y dolor abdominal, ulcus péptico, dolor óseo, cefalea severa, flushing recurrente).El desarrollo de una mastocitosis en la edad adulta confiere pues un elevado riesgo de afectación sistémica (75%) y hasta un 60% de los pacientes con mastocitosis sistemica desarrollaran neoplasias hematológicas.

casos para discusión  

www.uv.es/derma  Dr. Víctor Alegre de Miquel