Un equip d’investigació del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat de València, en col·laboració amb el grup de Sarel Fleishman, del Weizmann Institute of Science d’Israel, ha desenvolupat un enfocament assistit per ordinador per modular les interaccions intramembrana entre proteïnes. Amb aquesta eina, els autors han desenvolupat un inhibidor capaç de bloquejar la proteïna pro-apoptòtica BclxL. El treball, publicat en la revista PNAS, obri una via nova per al desenvolupament de medicaments específics contra alguns càncers.
“El nostre treball obri la finestra al desenvolupament de fàrmacs dirigits contra una diana terapèutica fins ara inexplorada. No sols hem sigut capaços de desenvolupar un inhibidor d’una proteïna antiapoptòtica, sinó que hem desenvolupat les eines per al futur desenvolupament d’inhibidors enfront de qualsevol procés en el qual participen interaccions dins de les membranes biològiques”, ha destacat Luis Martínez Gil, investigador de la Universitat de València.
L’apoptosi cel·lular és un procés essencial en els organismes pluricel·lulars que contribueix a l’equilibri entre la mort, proliferació i diferenciació cel·lular, fet que és rellevant per al desenvolupament i funcionament correcte dels éssers vius. Açò fa necessari que siga un procés altament regulat en el qual intervenen nombrosos components, entre ells la família de proteïnes coneguda com Bcl2 (de l’anglès, B-cell lymphoma 2).
Les interaccions entre proteïnes de membrana tenen un paper central en l’apoptosi, però tot i la seua importància, no s’han examinat a fons a causa de la dificultat de treballar amb les proteïnes solubles en aigua. Troballes recents suggereixen que els entorns transmembrana (TMD) de les proteïnes de la família Bcl2 també participen en interaccions proteïna-proteïna a la membrana i que aquestes són crucials per a controlar la mort cel·lular programada.
El domini transmembrana de BclxL estableix interaccions dins de la membrana amb membres de la família de proteïnes Bcl2 tant proapoptòtics com antiapoptòtics. Aquestes interaccions són clau per a controlar l’acció de la proteïna, és a dir, protegir de la mort cel·lular. A causa del seu paper en el control de l’apoptosi, BclxL té un paper predominant en diverses formes de càncer i s’han considerat diferents estratègies per inhibir-lo de manera específica.
“Per a il·lustrar aquest mètode, demostrem que proteïnes del limfoma de cèl·lules B 2 (Bcl2) interactuen a través del seu TMD per a controlar la mort cel·lular programada o apoptosi. A continuació, hem dissenyat seqüències que reconeixen i capten el TMD d’un membre antiapoptòtic de la família de proteïnes Bcl2, fet que en dificulta les propietats inductores de tumors”, ha destacat Luis Martínez Gil, investigador de la Universitat de València.
A banda de Luis Martínez Gil, en la recerca també han participat Gerard Duart, Laura Gadea Salom, Juan Ortiz Mateu i Ismael Mingarro, del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular i l’Institut BIOTECMED, de la UV. El treball ha comptat amb el finançament de la Generalitat Valenciana i del Ministeri de Ciència i Innovació.
Article: Duart, Gerard et al. «Computational design of BclxL inhibitors that target transmembrane domain interactions». PNAS 2023 Vol. 120 No. 11 e2219648120 https://doi.org/10.1073/pnas.2219648120
