El grup d'investigació denominat "Immunologia de les infeccions fúngiques", ha centrat la seua investigació, durant els últims quinze anys, en l'estudi de la resposta immunitària de l'hoste enfront de Candida albicans. El grup té formació multidisciplinària, tant en l'àrea de Microbiologia com d'Immunologia, per la qual cosa presenta un perfil idoni per a estudiar les interaccions entre els fongs patògens i les cèl·lules del sistema immunitari tant in vitro com in vivo. Encara que la investigació realitzada és fonamentalment de caràcter bàsic, té un clar potencial aplicat en el desenvolupament de noves aproximacions immunoterapèutiques per al tractament de les infeccions fúngiques.
C. albicans és un patogen oportunista que, depenent del defecte subjacent de l'hoste, és capaç de causar una varietat d'infeccions que van des de les candidiasi superficials mucocutànies a greus candidiasi invasives. La freqüència i gravetat d'aquestes últimes ha augmentat considerablement en les últimes dècades, a causa de l'augment de la població de risc immunodeprimida o afeblida per diferents causes.
La resistència a les candidiasi requereix l'acció coordinada de les defenses immunitàries innates i adquirides. Les cèl·lules madures del sistema immunitari innat utilitzen diferents receptors PRRs (receptors de reconeixement de patrons) per a reconéixer directament MAMPs (patrons moleculars associats a microorganismes), de manera que amb un número limitat d'aquests receptors poden reconéixer una gran diversitat d'agents patògens. Les famílies de PRRs més importants en el reconeixement de C. albicans són els receptors tipus Toll (TLRs) i les lectines tipus C (CLRs, com la dectina-1). En aquest context, el nostre grup va demostrar que el receptor TLR2 està implicat en el reconeixement de C.albicans, tant llevats com hifes, induint la secreció de citocines i quimiocines a través d'una via dependent de la molècula adaptadora MyD88 i que aquest reconeixement és crític per a la protecció enfront de la candidiasi invasiva en un model d'infecció en ratolí.
L'any 2006 es va descriure que les cèl·lules mare i progenitors hematopoètics (HSPCs), dels quals deriven totes les cèl·lules del sistema immunitari, expressen TLRs funcionals, i que la senyalització via TLRs en les cèl·lules mare hematopoètiques (HSCs) provoca la seua entrada en cicle cel·lular i la seua diferenciació cap al llinatge mieloide. Aquest descobriment va obrir noves perspectives quant a les interaccions patogen-hoste, ja que aquests receptors podrien participar en la modulació de la hematopoesi en resposta als microorganismes durant una infecció. En aquell moment el nostre grup va decidir estudiar la participació dels PRRs en la interacció de C. albicans amb les HSPCs i les seues conseqüències en la resolució de la infecció. Treballant en aquesta línia hem demostrat que C. albicans indueix la proliferació de HSPCs i la seua diferenciació cap al llinatge mieloide, tant in vitro com in vivo. Aquesta resposta requereix la senyalització via TLR2 i dectina-1, i dona lloc a macròfags funcionals que són capaços d'internalitzar i destruir llevats, a més de secretar citocines inflamatòries. Aquests resultats indiquen que els patògens poden ser directament reconeguts per les HSPCs a través dels PRRs, promovent així la capacitat de reaprovisionament del sistema immunitari innat durant una infecció. Per tant, aquests receptors podrien ser, almenys en part, responsables de la mielopoesi d'emergència que ocorre durant la majoria de les infeccions, incloses les candidiasi invasives.
D'altra banda, nombrosos estudis recents han posat en dubte el dogma que la memòria immunològica és una característica exclusiva de la immunitat específica, ja que cèl·lules de la immunitat innata poden exhibir una certa "memòria" i respondre de manera diferent enfront d'una segona trobada amb el mateix o un altre estimule microbià. Per exemple, l'exposició de monòcits i macròfags a C. albicans augmenta la seua resposta enfront d'una segona trobada (immunitat entrenada, dependent de dectina-1), mentre que lligands de TLR4 o TLR2 confereixen una menor resposta inflamatòria als macròfags (tolerància).
Paral·lelament als estudis sobre memòria de la immunitat innata, el nostre grup es va plantejar com a nou objectiu estudiar la funció dels fagòcits formats després del contacte de les HSPCs amb lligands microbians. Utilitzant models in vitro i in vivo hem demostrat que l'estimulació de PRRs en les HSPCs afecta al fenotip funcional dels macròfags que generen posteriorment. Per tant, els nostres resultats mostren que aquest nou concepte de "memòria" de la immunitat innata pot aplicar-se, no sols a les cèl·lules mieloides madures, sinó també a les HSPCs, la qual cosa contribueix a augmentar la durabilitat de la memòria innata en el temps.
Sobre la base d'aquests resultats, i als d'altres autors en aquesta mateixa línia, actualment s'assigna un paper actiu a les HSPCs en la lluita contra la infecció. La hipòtesi en la qual treballem actualment és que les HSPCs poden detectar directament als microorganismes i contribuir a la protecció enfront de la infecció per diferents mecanismes, incloent la seua capacitat de diferenciar-se a cèl·lules mieloides amb un fenotip millorat per a fer front al patogen i iniciar la resposta immunitària.
Els resultats ja obtinguts obrin noves perspectives, que poden ser de gran interés en la intersecció entre la Immunologia, la Microbiologia i l'Hematologia. L'existència de nous mecanismes en la interacció hoste-patogen, i les seues conseqüències en la modulació de la resposta immunitària durant la infecció, pot representar una nova diana per a la intervenció enfront de les infeccions greus potenciant la resposta immunitària. A més, la modulació de la hematopoesi per microorganismes podria revelar noves estratègies per al tractament de malalties amb alteracions en la producció de cèl·lules mieloides, com les leucèmies mieloides.
- Identificar els mecanismes moleculars i cel·lulars activats en les cèl·lules mare i progenitors hematopoètics (HSPCs) en la mielopoesi d'emergència durant les candidiasi.
- Revelar els mecanismes implicats en la immunitat innata entrenada durant les infeccions fúngiques.
... a la mielopoesi d'emergència durant les candidiasis i revelar els mecanismes implicats en la immunitat innata entrenada durant les infeccions fúngiques.
La hipòtesi en la qual treballem actualment és que les HSPCs poden detectar directament als microorganismes i contribuir a la protecció enfront de la infecció per diferents mecanismes, incloent la seua capacitat de diferenciar-se a cèl·lules mieloides amb un fenotip millorat (entrenat) per a fer front al patogen i iniciar la resposta immunitària.
- GIL HERRERO, M LUISA
- PDI-Catedratic/a d'Universitat
- GOZALBO FLOR, DANIEL
- PDI-Catedratic/a d'Universitat
Col·laboradors/es
- Victoria Eugenia Maneu Flores - Universitat d'Alacant
Campus Burjassot/Paterna
C/ Doctor Moliner, 50
46100 Burjassot (València)
- GIL HERRERO, M LUISA
- PDI-Catedratic/a d'Universitat
