PID2020-115294GB-I0

La innovación en química sintética es crucial para caminar a través de todas las fases del proceso de descubrimiento de fármacos. El arsenal sintético existente permite acceder al espacio químico, proporcionando una mejor exploración del mismo y la identificación de posibles candidatos cabeza de serie, capaces de convertirse en fármacos. En este contexto, una manera general de mejorar la eficiencia sintética y al mismo tiempo de acceder a moléculas con diversidad estructural es el desarrollo de procesos dominó, especialmente de forma asimétrica. Estos procesos, que cumplen muchos de los requerimientos de la química verde, siendo especialmente adecuados para la generación de complejidad molecular y estereoquímica a partir de materiales de partida accesibles, constituyen la base de este proyecto. El primer objetivo es la implementación de protocolos tándem asimétricos para la síntesis de pirroles policíclicos. Este heterociclo es un motivo estructural esencial en muchas moléculas biológicamente activas y fármacos y su incorporación en moléculas orgánicas incrementa las posibilidades de encontrar compuestos biológicamente útiles. Con este fin, dos procesos tándem asimétricos se han diseñado: cicloaromatización/Pictet Spengler modificada, y cicloaromatización/aza-Friedel Crafts intramolecular de los sustratos apropiados, generando pirroles políciclos con estereocentros cuaternarios. En segundo lugar, nos proponemos diseñar nuevas reacciones tándem asimétricas iniciadas por una reacción de Mannich viníloga. Como donores vinílogos usaremos 1,1-dicianoalquenos y alil sulfóxidos metalados, y como aceptores iminas fluoradas conjugadas. La adición inicial tipo Mannich generará una fuente de nitrógeno nucleófila que puede reaccionar de forma intramolecular con un electrófilo presente en la especie intermedia: con el malononitrilo conjugado y con el vinil sulfóxido respectivamente, dando lugar a heterociclos nitrogenados policíclicos con generación simultánea de varios estereocentros. El tercer objetivo de la presente propuesta se basa en el desarrollo de procesos domino catalíticos enantioselectivos iniciados por una reacción aza-Michael intramolecular. El uso de carbenos N-heterocíclicos o isotioureas quirales como catalizadores generarán los correspondientes intermedios acilazolio alfa,beta-insaturados, que iniciarán el proceso tándem aza-Michael intramolecular/adición conjugada intramolecular/lactonización dando lugar a tetrahidropirroloquinolinas tetracíclicas. Por otro lado, un ejemplo ilustrativo de una técnica emergente como metodología sintética es la catálisis fotorédox, que permite aprovechar la energía de la luz visible para llevar a cabo transformaciones sintéticas de moléculas no accesibles por otros métodos. En este contexto, la secuencia aza-Michael intramolecular/adición conjugada intramolecular será evaluada mediate esta técnica, en presencia de un catalizador de nickel quiral que actuará simultáneamente como fotosensibilizador y como catalizador quiral. Finalmente, nos plantemaos utilizar algunos heterociclos nitrogenados quirales para la formación de complejos de metales de transición como potenciales agentes de reconocimiento de ADN, que nos permitirán obtener metalonucleasas selectivas y efectivas. Estos experimentos nos ayudarán a comprender los mecanismos fundamentales de interacción de los complejos con el ADN y llevar a cabo un diseño racional de nuevos complejos con actividad antitumoral.

reacciones tándem, síntesis asimétrica, síntesis total, organocatálisis, química de fluor, heterociclos

Ministerio de Ciencia e Innovación (MICIN)

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