William DeGrado (California, 1955) es uno de los químicos más influyentes de las últimas décadas gracias a sus aportaciones en la investigación de las proteínas. Tras licenciarse en Química en el Kalamazoo College (Michigan) en 1978 y conseguir su doctorado en Química Orgánica por la Universidad de Chicago en 1981, DeGrado comenzó su carrera como investigador en la multinacional química DuPont. Tras pasar unos años en la Universidad de Pensilvania, trasladó su laboratorio al Departamento de Química Farmacéutica de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

El pasado verano fue investido como doctor honoris causa por la Universitat de València. Con motivo de este acontecimiento, nos reunimos con él para repasar su carrera, apuntar a los retos pendientes que, ojalá, la química y el diseño de novo de proteínas puedan alcanzar en unos años, y comentar el panorama científico a nivel internacional, con la vista puesta en los recortes en financiación científica que el gobierno de los Estados Unidos ha anunciado recientemente.

Las proteínas son moléculas clave para el desarrollo de vida en la Tierra. ¿Cómo explicaría la relevancia que tienen en nuestras células, y en todas las células vivas?

Es increíble lo adaptable que puede ser la vida y las proteínas que dependen de ella, así como la vida que depende de las proteínas. Hemos observado células que viven en todas partes, desde el Ártico hasta las aguas termales, y esto solo es posible porque logran adaptarse a entornos extremos. Podemos aprender mucho sobre proteínas de estos ambientes y creo que, en última instancia, eso nos ayudará a pensar cómo conseguir procesos químicos que sean mucho más ecológicos.

En cierto modo, las proteínas son unas herramientas maravillosas que manejan toda la química de la vida. Pero el repertorio de grupos químicos que contienen las proteínas es limitado. ¿Qué hay en la naturaleza de las proteínas que les permite abarcar toda la química necesaria para la vida?

Lo que hace extraordinarias a las proteínas es que se pliegan. Tenemos cadenas lineales de aminoácidos y cada tipo de proteína tiene una secuencia de aminoácidos diferente. Por ejemplo, la proteína hemoglobina se une al oxígeno y lo transporta hasta nuestros tejidos. Otras descomponen los alimentos y los ponen a nuestra disposición en forma de nutrientes. Los agonistas GLP (péptido similar al glucagón) te hacen adelgazar y las endorfinas te hacen feliz. Es decir, tenemos muchas proteínas diferentes con funciones distintas, pero todas dependen de que puedan adoptar una estructura secundaria y una estructura terciaria únicas. Se pliegan en estructuras muy complejas y es esta capacidad de adoptar muchas conformaciones diferentes y de comprimir moléculas pequeñas y grandes en hendiduras y espacios lo que les confiere esas propiedades extraordinarias.

Usted se formó como químico. ¿Cómo se interesó por el estudio de las proteínas?

De niño me gustaba construir cosas. Y entonces me interesé por la química. Utilizar mis conocimientos de química para construir cosas nuevas me pareció una combinación perfecta, por dos razones. La primera es la comprensión fundamental de la vida que nos rodea. Cuando entendemos realmente la vida, entendemos de verdad las proteínas. Y si entendemos las proteínas, deberíamos ser capaces de diseñarlas desde cero. Es similar al principio de Feynman. Además, cuando las diseñamos, podemos hacerlas tan sencillas como sea necesario para su funcionamiento, pero no más simples. Es la máxima de Einstein. Así que estamos intentando comprender cómo contribuyen a su función y a su forma las interacciones entre todos sus átomos. Una vez que hayamos entendido esto, podremos empezar a diseñar proteínas que harán cosas muy útiles tanto en medicina como para el planeta.

El principio de Richard Feynman que menciona dice que lo que no podemos crear, no lo podemos entender. Por lo tanto, si queremos entender realmente cómo funcionan las proteínas, tendríamos que ser capaces de crearlas. ¿Fue eso exactamente lo que le motivó en la disciplina del diseño de proteínas?

Esa fue precisamente la perspectiva que me motivó. También me inspiraron mucho los ingenieros. Hemos aprendido a volar, y no fue necesario aprender a crear un pájaro, pero había que comprender los principios que nos permitirían volar. Y ese es el pensamiento que aplicamos a una escala muy, muy pequeña cuando empezamos a pensar en las proteínas.

Hace cincuenta años era solo un sueño que pudiéramos entender cómo se pliegan las proteínas para adoptar su estructura final de una manera precisa, y usted ha sido uno de los protagonistas de este proceso. ¿Cómo pasamos de considerar siquiera posible el diseño de proteínas al momento actual?

Yo fui uno de los primeros, pero ahora hay muchos actores principales en este campo. A principios de los ochenta empecé a interesarme por si podíamos diseñar proteínas partiendo de sus principios fundamentales. Las primeras proteínas que diseñamos tenían una estructura muy simple, pero ya eran capaces de hacer algunas cosas interesantes. Y cuando los ordenadores se hicieron más rápidos, pudimos hacerlas cada vez más complejas porque conseguimos modelar todos los átomos y las interacciones interatómicas. Más adelante, cuando empezamos a inventar nuevos algoritmos, y más recientemente con la IA, hemos podido avanzar más y más en complejidad y funcionalidad. Y ahora esa tendencia está avanzando exponencialmente.

El Premio Nobel de Medicina de 2024 se entregó a la predicción y el diseño de proteínas. Mucha gente del sector pensaba que usted debería haber estado entre los laureados. Me gustaría conocer su opinión sobre el Premio Nobel en sí, lo que representa para usted y también para la disciplina del diseño de proteínas.

Es maravilloso ver a David Baker y a los demás reconocidos en este campo que hemos creado entre todos recibiendo un reconocimiento al más alto nivel. Y creo que es una muestra muy tangible de su potencial para mejorar la vida humana. Ese es el objetivo del Premio Nobel. Creo que tuvieron en cuenta contribuciones muy profundas a la computación y especialmente a la IA.

¿Hasta dónde podemos llegar con el diseño de nuevas proteínas que cumplan nuevas funciones para resolver problemas como nuevas pandemias o crisis climáticas?

Estoy seguro, por ejemplo, de que podremos utilizar estos principios de diseño de proteínas para fabricar enzimas que descompongan botellas de plástico. Estamos logrando grandes avances en ese ámbito con los métodos tradicionales de evolución dirigida. Pero, sin duda, disponer de métodos computacionales acelerará el progreso. Creo que podremos unir y eliminar muchos componentes tóxicos que hemos liberado en el medio ambiente desde nuestra industria química. A todos nos encanta tener plásticos y alfombras sintéticas y zapatos, de todo. Pero el precio para nuestro planeta es enorme. Por eso creo que, en primer lugar, aprenderemos a gestionar los productos que ya existen. Pero también creo que podremos empezar a diseñar productos de forma mucho más respetuosa con el medio ambiente. En cuanto a la salud humana, es difícil aventurar… creo que el cielo es el límite. Ya hemos visto la capacidad de tratar enfermedades con anticuerpos. El problema es que los anticuerpos son muy eficaces, pero muy caros. Así que, si podemos hacer proteínas mucho más pequeñas que puedan producirse a gran escala por unos céntimos y nos deshacemos de los problemas de la cadena de frío, conseguiríamos tener un impacto real. Y creo que así será.

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