Melanoma

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel y menos frecuentemente en mucosas, pero dado el origen de los melanocitos -derivan de la cresta neural-, pueden observarse en otras localizaciones como retina y meninges donde también migran los melanocitos.

Epidemiología: en los últimos años ha existido un crecimiento exponencial exponencial de los casos melanoma, en varios países europeos el aumento de incidencia anual supera el 2%.  El riesgo de desarrollar un melanoma en un individuo nacido en la actualidad es del 1,88% lo que equivale a que uno de cada 53 personas desarrollará un melanoma a lo largo de su vida. El  melanoma representa el 2,5%  de todos los canceres y es responsable del 1-2% de las muertes por cáncer. El melanoma es la causa más frecuente de muerte entre las enfermedades cutáneas, supone un 4% de todos los cánceres cutáneos pero es la causa del 80% de las muertes por cáncer cutáneo. El 41%  de los melanomas se diagnostican antes de los 55 años, siendo este un cáncer muy importante en relación a la reducción en la esperanza de vida de los pacientes. A pesar del aumento de la incidencia de melanoma, la mortalidad por este tumor es estable, sugiriendo que la mayor incidencia se debe al diagnóstico de lesiones de pequeño tamaño sin conocerse su evolución. Es especialmente llamativo el rápido aumento de la incidencia en mujeres de menos de 40 años, grupo en el cual ha pasado a el cancer de mama, siendo el cáncer más prevalente. El melanoma se desarrolla de " novo" en el 75% de los casos y en el 25% se desarrolla sobre un nevus preexistente. Los individuos con piel clara, rubios o pelirrojos se ven más afectados. Los pacientes de raza negra tienen una incidencia 10 veces menor que los de raza blanca. Un 50% de melanomas se observan en personas menores de 50 años y el 35% en menores de 35 años. El 95% de melanomas se desarrolla en la piel, pero pueden desarrollarse en otras localizaciones como el ojo y mucosa oral o genital. Un 3% de pacientes desarrollan melanomas ocultos (enfermedad metastásica sin evidencia de tumor primario).

Etiologia:

En el desarrollo de melanoma existen factores genéticos, familiares y ambientales.  Los factores familiares y genéticos incluyen el fototipo de piel, el numero de nevus melanociticos, la presencia de nevus atípicos y la historia familar de cancer cutáneo. Dentro  de los factores ambientales y también relacionados con los factores familiares están la exposición a radiación ultravioleta, la disminución de la capa de ozono,  enfermedades o medicaciones que asocien inmunosupresión y el estatus económico.

La radiación solar -ultravioleta- es el factor etiopatogénico más importante en el desarrollo del melanoma maligno. El papel de la radiación ultravioleta en el desarrollo del melanoma viene apoyado por diversas observaciones como, por ejemplo, su mayor frecuencia en personas con fototipos de piel claros, especialmente si han emigrado hacia zonas de clima soleado, y también su mayor prevalencia entre aquellas personas que tienen exposiciones solares intermitentes e intensas. Este concepto es objeto de debate por autores con amplia experiencia en la materia Video Dr. Ackerman 1 2 3 4.

Tabla I

Factores que aumentan el riesgo de desarrollar melanoma

Aumentan mucho

Número elevado de nevus

Presencia de nevus atípicos en pacientes con antecedentes familiares de melanoma (2)

Lesiones pigmentadas con cambios clínicos

Moderadamente aumentado

Historia previa de melanoma

Historia familiar de melanoma

Nevus atípicos sin historia familiar de melanoma

fototipo de piel clara

discretamente aumentado

Quemadura solar fácil, sin pigmentación

Lentígines múltiples

Inmunosupresión por trasplante

Existen varios factores de riesgo que aumentan la posibilidad de desarrollar un melanoma, resumidos en la tabla I. Los factores de riesgo más importante son la presencia de antecedentes de melanoma familar, un número elevado de nevus y la historia de melanoma previo.  La existencia de casos de melanoma familar representa un  factor de riesgo de desarrollo de melanoma y puede ser debida a diversos factores. Existe un porcentaje de casos en los cuales el melanoma es hereditario y se relaciona con mutaciones del gen CDKN2A y menos frecuentemente del gen CDK4. El gen CDKN2A codifica 2 proteínas de supresión tumoral p16 (P16 o INK4A) y p14 (P14 o ARF). El desarrollo de melanoma familiar asociado a estas mutaciones probablemente representa menos del 1% de los casos de melanoma. El screning de esta mutación solo está justificado en trabajos de investigación ya que la prevalencia es muy baja y no cambia el tratamiento y seguimiento de estos pacientes.  La existencia previa de un melanoma es otro factor de riesgo importante, el riesgo relativo de desarrollar un segundo melanoma es 70 veces superior al de desarrollar un primer melanoma. La existencia de nevus melanocíticos congénitos o de múltiples nevus adquiridos representa también un factor de riesgo importante de desarrollo de melanoma maligno. Las personas que presentan más de 50 nevus melanocíticos comunes tienen un factor de riesgo 3 veces superior al de la población normal, y las personas que tienen más de 100 nevus tienen 7,6 veces más riesgo de desarrollar un melanoma. Los nevus melanocíticos congénitos gigantes tienen un riesgo de transformación maligna del 6% al 8%, y generalmente desarrollan melanoma antes de los 10 años de edad del paciente. Los nevus melanocíticos congénitos pequeños no parecen presentar un riesgo aumentado. La existencia de nevus melanocíticos atípicos son un marcador de riesgo de desarrollar melanoma.

La fotosensibilidad con desarrollo de quemaduras solares fáciles sin desarrollo de pigmentación, se observa en personas de fototipo claro, está determinada por polimorfismos en el receptor de la melanocortina 1 (MCR1) que se observan en personas de piel clara o pelirrojas, la presencia de  eumelanina (pigmento marrón) o feomelanina (pigmento rojo o amarillo) viene determinada por variantes del gen receptor de la melanocortina en los melanocitos. La feomelanina puede tener un efecto amplificador del daño mutagénico de la radiación ultravioleta, contribuyendo al aumento del riesgo del cancer cutáneo observado en los individuos pelirrojos.

Otros factores de riesgo identificados incluyen agentes químicos, físicos e inmunológicos.

El desarrollo de melanoma es más frecuente y más agresivo en los pacientes con inmunosupresión. La causa de la inmunosupresión es variable y puede incluir inmunodeficiencias primarias, linfomas, tratamientos inmunosupresores o la infección por el virus de inmunodeficiencia humana.

Histogenesis

Los melanocitos derivan de la cresta neural y durante el desarrollo embriológico se diferencian hacia melanoblastos y migran hacia la piel. Tras alcanzar la dermis migran a la epidermis o el folículo piloso y se diferencian hacia melanocitos epidérmicos o foliculares, o se quedan en la dermis y se diferencian hacia Nevomelanocitos. Las funciones de los melanocitos epidérmicos es la de producir melanina y transferirla a los queratinocitos que los rodean. Además de la función de producir melanina los melanocitos dan lugar a uno de los tumores más frecuentes del organismo: los nevus melanocíticos. Según diversos en estudios clínicos, histopatológicos, inmunológicos y genéticos, existen 5 niveles de progresión de los tumores melanocíticos desde el nevus melanocitico que pueden ir progresando hasta llegar al melanoma (tabla II). El melanoma resultaría de la acumulación de mutaciones en genes involucrados en la regulación, proliferación, diferenciación y apoptosis celular. La teoría de la progesión de lesiones melanocíticas se basa en el acúmulo de defectos genéticos que se relacionan con los diferentes niveles de diferenciación.

 

cambios histológicos, biológicos y moleculares en la progesión del melanoma maligno

Estadio de progresión

Hallazgo histológico

Comportamiento biológico

Lesión molecular

1.Nevus melanocitico benigno

aumento del número de melanocitos basales dispuestos en nidos en la unión

lesión benigna

Mutación BRAF

2.Nevus atípico

Células névicas atipicas de distribución irregular

Lesión premaligna

Mutación CDKN2A/PTEN

3.Melanoma de crecimiento radial

Marcada atipia, crecimiento intraepidérmico

Disminución diferenciación, proliferación clonal

Aumento Ciclina D1

4.Melanoma de crecimiento vertical

Invasión dérmica de células tumorales

Ruptura de membrana basal

Pérdida de E-Cadherina

Expresión de N-cadherina Expresión de integrinas

Expresión de MMP-2

Survivina

Reducción y auencia de TRMP1

5.Melanoma metastásico

Proliferación tumoral a distancia del tumor primario y en ótros órganos

Crecimiento disociado del tumor primario. Crecimiento a distancia

El melanoma tiene un comportamiento biológico que determina el pronostico ya que presenta dos fases de crecimiento, una radial (intaepidérmica) y otra vertical (intradérmica) (Fig 1). En la fase de crecimiento radial, que puede durar meses o años, la tumoración está limitada a la epidermis sin presentar capacidad de producir metástasis, en esta situación la extirpación quirúrgica es curativa. En la fase de crecimiento vertical, la tumoración invade la dermis con la capacidad de producir metástasis linfáticas o sanguíneas. Este crecimiento del melanoma maligno hace necesario que una vez se establece el diagnóstico, tenga que establecerse en que fase de crecimiento se encuentra, con la finalidad de establecer el pronóstico y el tratamiento. Esta teoría de crecimiento ordenado e inicialmente epidermico del melanoma, con posterior invasión de la dermis es objeto de un interesante debate en el que se ha planteado un modelolo basado en la célula madre tumoral  que apoya la teoría de la migración epidérmica desde un precursor dérmico.

Fig 1
Fases de crecimiento del melanoma
Modelo tradicional: Los melanomas se inician en la epidermis con la proliferación de melanocitos en la unión dermo-epidérmica y de forma gradual presentan un crecimiento intraepidérmico para afectar a toda la epidermis. Cuando inician la fase de crecimiento vertical, rompen la unión dermo-epidérmica y pasan a invadir la dermis papilar, reticular y tejido graso subcutáneo.

Formas de melanoma: clásicamente se describen 4 formas clínico-patológicas de melanoma cutáneo en relación a la localización anatomica y a su evolución (Tabla III). Las tres formas clínicas: melanoma de extensión superficial, el léntigo melanoma maligno y el melanoma acrolentiginoso, tienen una fase de crecimiento intraepidermica larga, en la cual el tumor está completamente limitado a la epidermis. El cuarto tipo de melanoma, el melanoma nodular, tiene una fase de crecimiento intraepidermica muy corta con el paso al crecimiento vertical (dérmico) rápido. En la actualidad se considera el melanoma como una sola entidad que puede evolucionar hacia una forma clínico-patológica u otra dependiendo de varios factores no bien establecidos como la localización anatómica, y/o el daño solar asociado.

Tabla III
Formas clínicas de melanoma maligno
Tipo % Edad media Duración de la fase radial Localización
Extensión superficial (SSMM)  70% 44 1-7 años Cualquier localización, especialmente en el torso de varones y en las piernas de mujeres
Nodular 10-15% 53 meses-2 años Cualquier localización
Lentigo melanoma maligno 5% 65 5-20 años Áreas expuestas especialmente en la región malar y pretemporal
Acral 2-8% 65 1-3 años Palmas, plantas, lecho ungueal, superficies mucosas
  1. Melanoma de extensión superficial: El melanoma de extensión superficial es la forma más frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, siendo más frecuente en el torso de los varones y en las extremidades inferiores de las mujeres. La edad media en el momento del diagnóstico es de 44 años, y generalmente la lesión tiene una evolución de entre 1 y 5 años. La lesión clínica suele ser una placa pigmentada, palpable, de 1 a 2,5 cm de diámetro, de color marrón oscura, negra o parduzca, que puede presentar áreas claras que reflejan regresión tumoral.

  2. Melanoma nodular: El melanoma nodular es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representando un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localización, siendo discretamente más frecuente en torso de los varones y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento corto, entre 6 y 18 meses. Clínicamente la lesión suele tener entre 1 y 2 cm de diámetro y aparece como una lesión papulo-nodular, pigmentada, de coloración marrón oscura, negra con áreas sonrosadas.

  3. Lentigo Melanoma: El lentigo melanoma consiste en una lesión pigmentada que se observa en áreas expuestas (con daño solar intenso), especialmente en cara y el cuello de personas mayores. Esta lesión fue descrita en 1890 por Hutchinson y posteriormente por Dubreuilh. En la actualidad se habla de lentigo maligno cuando la lesión está limitada a la epidermis y de lentigo melanoma maligno cuando la lesión se hace invasiva. La incidencia anual de lentigo maligno se sitúa entre 1 y 1,5 por cada 100.000 habitantes, con un porcentaje en aumento, que lo sitúa entre el 4 y el 15% de los casos de melanoma.

  4. Melanoma lentiginoso acral: El melanoma lentiginoso acral es el menos frecuente, representando un 2-8% de los melanomas, pero es la forma más frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiáticos. Esta forma de melanoma se localiza especialmente en palmas, plantas, y región periungueal. Generalmente se observa en personas mayores, con una edad media de 65 años, y un período de evolución de 2,5 años.

  5. Formas menos frecuentes de melanoma

    1. Melanoma de mucosas los melanomas en mucosas pueden localizarse a nivel de la mucosa genital, oral o conjuntival. Suelen tener una fase de crecimiento radial o pagetoide semejante a la del melanoma de crecimiento superficial.

    2. Melanoma desmoplásico Es una variante clínico-patológica poco frecuente, que se presenta clínicamente como una lesión banal, que posteriormente desarrolla un tumor profundo, fibroso, con predominio de células fusiformes, caracterizado por una tendencia a las recidivas locales múltiples y con gran capacidad de infiltración local mientras que el riesgo desarrollo de metástasis es similar o más bajo que las formas de melanoma.

Diagnóstico de melanoma:

El diagnóstico clínico de melanoma se basa en el reconocimiento de las características clínicas de las formas de melanoma, es decir la observación de una lesión inicialmente macular  pigmentada, de crecimiento asimétrico, de bordes imprecisos y coloración abigarrada con áreas negras y áreas menos pigmentadas y azuladas que representan áreas de regresión. La utilización sistemática de los criterios clínicos resumidos en el acrónimo ABCD (A: Asimetría; B: bordes irregulares; C: coloración heterogénea; D: diámetro mayor de 6mm), es útil para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha. Cuando existen nevus previos la observación de cambios en los mismos también ha de alertar sobre la existencia de melanoma. Los cambios más iniciales son la presencia de cambios en su coloración, prurito, aumento de tamaño y desarrollo de satélites. En lesiones más evolucionadas pueden observarse la aparición de hemorragia y/o ulceración.  Además del examen clínico, la realización de fotografías estandarizadas de toda la superficie corporal y la realización de dermatoscopia bien mediante dispositivos de aumento o mediante el análisis digital computerizado de las lesiones pigmentadas, han aumentado la sensibilidad  en el diagnóstico de las lesiones sospechosas de melanoma, siendo en la actualidad una ayuda diagnóstica esencial. Cuando existe la sospecha clínica de que una lesión cutánea puede ser un melanoma, la técnica de diagnóstico recomendada es la realización del estudio histológico mediante la práctica de una extirpación-biopsia incluyendo toda la lesión, con un estrecho margen de piel sana.

Histopatologia del melanoma

Los hallazgos histológicos del melanoma son iguales en las diferentes formas clínicas. El estudio histológico del melanoma se basa en la presencia de una proliferación tumoral melanocitica atípica acompañada de cambios epidérmicos y respuesta inflamatoria y dérmica. En las fases iniciales la proliferación de melanocitos atípicos esta limitada a la epidermis (in situ), con presencia de melanocitos en todos los niveles epidérmicos (Crecimiento radial). Los melanocitos atípicos se disponen individualmente y en nidos de tamaño y forma heterogénea. A medida que la lesión progresa puede existir afectación de dermis observándose células tumorales sueltas y en nódulos (Crecimiento vertical) de tamaño y forma variable. Las células del melanoma son de morfología variable, cuboidales o fusiformes y suelen mostrar ausencia de maduración nuclear (reducción del tamaño nuclear en profundidad) así como mitosis y necrosis celular. Los melanomas se acompañan de una respuesta inflamatoria con presencia de infiltrado inflamatorio de predominio linfo-histiocitario que puede ser variable en su distribución e intensidad. Otro hallazgo histológico característico del melanoma es la observación de fenómenos de regresión histológica que consiste en la presencia de un denso infiltrado inflamatorio con presencia de melanófagos y áreas variables de fibrosis dérmica. Existen datos histológicos que son importantes de cara a conocer el pronóstico de un melanoma entre los que se incluyen el grosor en milímetros del tumor (índice de Breslow), la presencia de ulceración, el número de mitosis y la presencia de satelitosis e invasión vascular.

Estadiaje del melanoma

Como hemos mencionado anteriormente el melanoma tiene un comportamiento biológico característico con un crecimiento intraepidermico (crecimiento radial)  y un crecimiento dérmico (Crecimiento vertical). En la fase de crecimiento dérmico el melanoma tiene capacidad de producir metástasis. El desarrollo de metástasis es resultado de una serie de eventos que incluyen la existencia de células separadas del tumor primario, la invasión de la membrana basal, la migración hacia el torrente sanguíneo o a la circulación  linfática por donde pueden llegar a producir la invasión y crecimiento en otros órgano. Dependiendo en que fase de crecimiento o invasión esté, cambia de forma significativa el pronóstico así como si la enfermedad es local o presenta ya afectación linfática o visceral. Es por ello necesario una vez se diagnostica un melanoma proceder a su estadiaje con  fines pronósticos y terapéuticos.

Estadiaje clínico del melanoma

La American Join Cancer  Comision, utiliza un sistema  de estadiaje de los enfermos con melanoma basado en el estudio del  TNM  (Tabla IV), que mediante la utilización de datos clínicos y histológicos en relación a las características del tumor (espesor y presencia o no de ulceración), presencia y número de ganglios linfáticos afectos y las características de estos (micrometástasis o macrometástasis) y la presencia o no de metástasis a distancia, permite clasificar a los melanomas en los estadios clínicos  dividiendo a los pacientes en los que tienen la enfermedad localizada (estadios I y II) con enfermedad ganglionar y regional (estadio III) y con metástasis a distancia (estadio IV) este sistema de estadiaje permite clasificar a los pacientes en subgrupos homogéneos facilitando su inclusión en ensayos clínicos y la comparación de resultados así como facilita la información pronóstica.

En el estadiaje microscópico del tumor existen dos hallazgos que tienen una gran importancia pronóstica y que son el grosor tumoral, el índice mitótico y la presencia de ulceración. La ulceración es la ausencia histológica de epidermis por encima del tumor. El grosor tumoral se establece utilizando dos sistemas, un sistema basado en la medición milimétrica del grosor (índice de Breslow) y un sistema basado en el nivel cutáneo de invasión (niveles de Clark) (Fig 2).

Figura 2
Estadiaje microscópico del melanoma

El estadiaje microscópico establece el grosor del melanoma por medio de dos sistemas de medición. Un sistema milimétrico (Índice de Breslow) que establece el grosor tumoral en milímetros por medio de la utilización de una escala milimétrica adaptada al ocular de microscopio y un sistema basado en el nivel cutáneo de invasión.

La medición del espesor tumoral en milímetros, que se conoce como Índice de Breslow, es una variable independiente de otros factores, que determina el pronóstico y la supervivencia de los enfermos con melanoma. Los niveles de invasión o niveles de Clark, describen la invasión de la tumoración en los diferentes niveles cutáneos. El nivel I describe los tumores puramente epidérmicos; el nivel II indica que la tumoración atraviesa la unión dermo-epidérmica con invasión de la dermis papilar; el nivel III describe las tumoraciones que ocupan toda la dermis papilar expandiéndola; el nivel IV indica que la tumoración infiltra la dermis reticular y el nivel V indica la invasión del tejido graso subcutáneo. El pronóstico empeora al aumentar el nivel, pero tiene menos valor que el espesor medido por medio del índice de Breslow y menos valor que el índice mitótico reflejado por el número de mitosis por milímetro cuadrado.

El índice mitótico es un factor pronóstico independiente, el segundo en importancia tras el espesor. La presencia de ulceración en el tumor primario  es un factor pronóstico independiente. Los pacientes que presentan ulceración en el tumor primario muestran una supervivencia  significativamente menor  que los pacientes con un melanoma de identicas características pero no ulcerado.

Otros factores pronóstico: los datos previamente mencionados son los factores pronóstico más importantes, existen otros factores que pueden influenciar el pronóstico como son la localización (los localizados en cuero cabelludo, manos y pies tienen peor pronóstico), el genero (las mujeres suelen presentar mejor pronóstico), la edad (a mayor edad peor pronóstico),  la respuesta inflamatoria al tumor (una intensa reacción inflamatoria indicaría un mejor pronóstico), la regresión (indicaría un peor pronóstico) y  la invasión vascular (indicaría un peor pronóstico). Se están investigado la utilidad de marcadores que tengan utilidad pronostica en el estudio de enfermos con melanoma como la detección de enzimas de tirosinasa en ganglios linfáticos o sangre para detectar la presencia de tumor en los ganglios o de enfermedad diseminada.

Diagnostico Diferencial

Varias lesiones melanocíticas y no melanocíticas pueden simular un melanoma tanto clínica como histológicamente. Las lesiones que pueden simular melanomas pueden ser: melanociticas (nevus azul, léntigo simple, nevus de vulva), epidérmicas (queratosis seborreica, carcinoma basocelular pigmentado) y vasculares (granuloma piogénico, hemangiomas).

Tratamiento

El diagnóstico precoz es esencial para la curación del melanoma. La extirpación del melanoma cuando éste está limitado a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal supone una supervivencia del 100%. Cuando el melanoma rompe la membrana basal e inicia su fase de crecimiento vertical el pronóstico empeora y debe realizarse un tratamiento del tumor primitivo, de la afectación ganglionar y de las metástasis si existen. El pronostico del melanoma en las fases más precoces es excelente a diferencia de los pacientes con melanoma metastásico  que muestra resistencia a todas las formas de tratamiento. .

 

El tratamiento del melanoma primario consiste en la extirpación quirúrgica amplia hasta la fascia muscular, con un margen de 1-2 mm de piel normal. Una vez se han realizado esta extirpación se puede realizar el estadiaje microscópico de la lesión y según  el nivel de invasión (Espesor de Breslow), el tamaño del tumor y la localización se ha de proceder a una ampliación de la extirpación de entre 1 y 2 cm de margen (Tabla VI). el objetivo de esta ampliación es reducir la posibilidad de recidiva tumoral y de enfermedad residual.

 
Tabla VI
Márgenes quirúrgicos para la extirpación del melanoma primario en relación al espesor tumoral
Espesor tumoral Margen de extirpación en cm
In situ  5 mm, para conseguir la extirpación completa
≤1 mm 1 cm
1-2 mm 1-2 cm
2-4 mm 2 cm
>4 mm 2-3cm

Afectación ganglionar

La presencia o no de metástasis linfáticas regionales en los pacientes con melanoma tiene un valor pronóstico en relación a la supervivencia. Si existen metástasis linfáticas, la supervivencia a los 5 años se reduce a un 30-50%. El riesgo de desarrollar metástasis linfáticas está en relación con el espesor del tumor primario. Los tumores in situ no presentan riesgo, los tumores delgados (≤ 1 mm) tienen un riesgo bajo (<5%) y los tumores de espesor medio (>1-≤4 mm) tienen un riesgo de entre un 20-25% de tener metástasis. En los pacientes en los que clínicamente se detecte la presencia de afectación ganglionar puede realizarse la extirpación ganglionar realizándose una disección ganglionar terapéutica. En los pacientes con riesgo de desarrollar metástasis linfáticas pero sin evidencias clínicas de afectación ganglionar puede realizarse un vaciamiento ganglionar de la cadena linfática regional con el objetivo de extirpar las metástasis ganglionares presentes pero clínicamente ocultas, lo que se conoce como disección linfática electiva. La utilidad de la disección linfática electiva ha sido objeto de muchos debates. Los trabajos que defienden la disección electiva sugieren que la extirpación frenaría el proceso metastásico, mientras que los que se oponen sugieren que su extirpación alteraría la respuesta inmune frente al melanoma. Los estudios  prospectivos amplios en pacientes con disección electiva o sin ella no demuestran diferencias en la supervivencia a largo plazo, por lo que es una técnica que en la actualidad está prácticamente abandonada. Los pacientes con melanoma deben tener un cuidadoso seguimiento, educándolos para la periódica realización de un auto examen de ganglios linfáticos.

Para poder diferenciar entre los pacientes con afectación ganglionar clínicamente oculta y los pacientes sin metástasis linfática, se ha desarrollado una técnica que se conoce como el estudio del ganglio centinela, (Video Dr. Morton NEJM., video Nejm 2011).Esta técnica se basa en el concepto de que la progresión del cáncer se realizaría de una forma ordenada y que en un primer estadio las metástasis se localizarían en los ganglios linfáticos. El primer ganglio  al cual las células neoplásicas metastatizan se denomina ganglio linfático centinela. Por medio de la utilización de colorantes o de isótopos inyectados en la zona del tumor original, se puede localizar dicho ganglio y estudiarlo histológicamente, lo que permite identificar a aquellos pacientes en los que existe metástasis linfáticas clínicamente ocultas. Los resultados finales del estuido multicélntrico de la linfdenectomía selectiva (MLST-1) resuelven la controversia existente sobre el valor  beneficioso de la extirpación de los ganglios linfáticos como parte del tratamiento inicial de los pacientes con melanoma primario. Los resultados finales del estudio MSLT-1  demuestran la importancia de la biopsia del ganglio centinelapara el estadiaje y el pronóstico de los melanomas con un grosor de 1,2 mm o más. En la cohorte de los pacientes con ganglio positivo y melanomas de grosor intermedio (11,2-3,5 mm) el estudio ha mostrado un beneficio significativo en relación a la supervivencia específica del melanoma en aquellos pacientes en los que realizado el estudio de ganglio centinela y siendo este positivo se les realizó una linfadenectiva regional temprana en compración con aquellos en los que solo se hizo una ampliación de la extirpación pero no el estudio del ganglio centinela, realizando la linfadenectomia reginal solo tras el desarrollo de la enfermedad regional. El estudio MSLT-I apoya claramente la realización de la biopsia del ganglio centinela.  Video Dr. Ackerman. modelos pónósticos de melanoma: 1, 2.

Tratamiento coadyuvante y tratamiento de la enfermedad metastásica

El tratamiento de los pacientes con metástasis linfática consiste en la extirpación del tumor primario y en la disección ganglionar terapéutica. Tras la realización del tratamiento quirúrgico, estos pacientes precisan tratamiento coadyuvante para aumentar el período libre de enfermedad. Se han utilizado muchos tipos de tratamientos: quimioterapia, inmunoterapia inespecífica (tratamiento con el Bacilo de Calmette-Guerin, levamisol), inmunoterapia activa específica, inmunoquimioterápia, perfusión quimioterápica aislada en un miembro para melanomas de extremidades y radioterapia. Sin embargo, ninguna de estas modalidades terapéuticas ha mejorado la supervivencia de los pacientes afectos.

Dado que el melanoma metastásico es, por lo general, incurable, la finalidad de los tratamientos es paliativa. Las técnicas utilizadas incluyen la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. La quimioterapia más utilizada consiste en la administración de un solo agente quimioterápico -la dacarbazina- que consigue unas respuestas parciales en el 15-25% de los pacientes, pero que generalmente suelen ser de corta duración.

La utilización de poliquimioterápia no mejora los porcentajes de remisión y supervivencia. La perfusión aislada de un miembro con melfalan e hipertermia, mejora los casos de enfermedad localizada en una extremidad, pero no  mejora la supervivencia de esos enfermos y puede asociar complicaciones graves. La aplicación de radioterapia está indicada en el tratamiento local de recidivas tumorales y de las metástasis, especialmente de las localizadas en el sistema nervioso central. En algunos pacientes con enfermedad metastásica localizada, la extirpación quirúrgica de las metástasis puede prolongar su supervivencia.

Modificadores de la respuesta biológica al melanoma: El melanoma metastático es un tumor con mala respuesta a la quimioterapia, pero es además un tumor inmunogénico, en el cual es posible observar remisiones espontáneas y existen muchos indicios de respuestas inmunes anti-tumor. Estos datos hacen sugerente que la inmunoterapia pueda tener un papel en el tratamiento de los casos de melanoma metastático. En pacientes con metástasis linfática regional se administra inmunoterapia con interferón que a dosis altas ha demostrado  beneficio en los períodos libres de enfermedad pero no en la supervivencia, siendo mal tolerado, existiendo varios protocolos de estudio de la respuesta a dosis más bajas.

Nuevas dianas terapéuticas: El tratamiento de la enfermedad metastásica diseminada es casi siempre incurable con una supervivencia media de 6-9 meses, una supervicencia al año del 25% y a los 3 años del 15%, siendo hasta hace poco la dacarbacina la única medicación aprobada. Esta situación ha cambiado de forma radical ya que se ha demostrado una supervivencia mucho mayor con la utilización de dos aproximaciones terapéuticas, la inmunomodulación y la utilización de medicaciones contra las mutaciones diana en las células tumorales.

 

  • Inmunomodulación: La utilización del sistema inmune en el tratamiento del melanoma fue siempre un objetivo que se fundamenteaba en la frecuente observación de fenómenos inmunes asociados al melanoma y otras proliferaciones melánicas. El objetivo que se planteó fue el bloqueo de la molécula CTLA-4 que normalmente tiene un efecto beneficioso por medio de bloquear las reacciones inmunes frente a tejidos normales, limitando también la respuesta inmune frente a células tumorales. Estudios de laboratorio  demostraron que inhibiendo bloqueando esta molécula, se inhibia la prolieración tumoral. Esto llevó a desarrollar una molécula -Ipilimumab- que inhibe la inmunotolerancia frente al melanoma. Esta fue la primera medicación que demostró prolongar la vida de los pacientes con melanoma. Dado el mecanismo de acción los pacientes tratados con ipililumab muestran toxicidades sistemicas en varios órganos. Posteriormente se han demostrado varias moléculas involucradas en la regulación de la respuesta inmune antitumoral. Se ha demostrado que los pacientes con melanoma metastático tienen niveles altos de una proteina denominada PD-L1, que se une a una proteína PD-1 presente en los linfocitos T, lo que permite a las células tumorales escapar de la respuesta inmune. Se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal (MK-3475 -Prembrolizumab-) dirigido  contra la PD-1 obteniendo respuestas muy esperanzadoras en el melanoma metastásico, habiendo sido aprobado por la FDA en septiembre de 2014.

 

Tratamiento de los melanomas con mutación BRAF

  • Medicaciones dirigidas a las mutaciones presentes en el melanoma: El descubrimiento de varias mutaciones en los diversos tipos de melanoma han impulsado el desarrollo de inhibidores farmacológicos dirigidos contra las moléculas mutadas.

    Recientemente se han desarrollado tratamientos dirigidos contra dianas terapéuticas que actúan inhibiendo de forma selectiva moléculas de cuya expresión o sobreexpresión depende de forma específica el crecimiento de la neoplasia. El número de posibles dianas terapéuticas en el melanoma ha ido aumentando a medida que se va conociendo mejor la biología de este tumor, así se han desarrollado fármacos contra dianas localizadas en las propias células tumorales dirigidas contra moléculas responsables de estimular el crecimiento y/o impedir la muerte celular, fármacos frente a moléculas responsables de facilitar la invasión y/o las metástasis y  fármacos frente a dianas localizadas en estructuras ajenas a las células neoplásicas como pueden ser fármacos antiangiogénicos y fármacos inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia. Los avances en el conocimiento de las alteraciones genéticas del melanoma han demostrado  que este es un tumor genéticamente heterogéneo  en el que pueden encontrarse modificadas varias vías de señalización intracelular con efecto proliferativo o antiapoptótico. El análisis molecular del melanoma ha permitido  determinar patrones genéticos diferentes en los tipos de melanoma. El 50-60% de la forma más común de melanoma (melanoma de extensión superficial) muestran una mutación en BRAF, mientras que el 15-30% de esta forma de melanoma muestra mutación en NRAS que son mutuamente excluyentes. En el melanoma también se ha encontrado pérdida de genes de supresión tumoral, frecuentemente acompañando a oncogenes mutados en el mismo tumor. Estudios experimentales han mostrado que los reguladores del ciclo celular p16 y p14ARF (ambos productos derivados del locus CDKN2) están frecuentemente inactivados en melanomas que aparecen en piel con daño actínico crónico. Las mutaciones en el gen KIT se encuentran frecuentemente en melanomas acrales, mucosos y con daño solar crónico mientras que los melanomas uveales presentan mutaciones en proteínas GNAQ y GNA11,  pudiendo dividerse los melanomas en 4 grupos: 1)melanomas relacionados sobre piel sin daño solar crónico (o melanoma relacionado con daño solar intermitente); 2)melanomas sobre piel con daño solar crónico (que correspondería fundamentalmente al melanoma sobre lentigo maligno); 3)melanomas acrales y 4) Melanomas mucosos. El 81% de los melanomas en piel sin daño solar crónico tenían mutaciones del BRAF o NRAS(que eran mutuamente excluyentes),  La mayoría de los melanomas de los otros tres grupos, no presentaban mutaciones en esto genes, pero sí amplificaciones de los genes CDK4 y ciclina D1 y/o aberraciones genéticas de c-Kit.  En la actualidad se conoce que entre el 50-60% de melanomas de crecimiento superficial presentan mutaciones  en el gen BRAF que es miembro de la familia de las Raf quinasas que conducen la señal de los factores de crecimiento desde la superficie celular al núcleo. La mutación en BRAF más frecuente (90%) se localiza en un punto específico consistiendo en la sustitución de ácido glutámico por valina, denominándose V600E. La presencia del BRAF V600E activa la señal MAPK-ERK que estimula el potencial proliferativo y metastásico de las células tumorales. Se ha desarrollado una molécula (vemurafenib) dirigida específicamente contra esta mutación que a la dosis de 960mg por vía oral dos veces al día produce una respuesta en más del 50% de pacientes con melanoma metastásico. Esta medicación -Vemurafenib (Zelboraf)- mostró una alta eficacía en el tratamiento del melanoma metastático  con una supervivencia media en más del 50% de pacientes por encima de los 16 meses y fue aprobada en 2011, posteriormente se aprobó otra molecula también inhibidora del BRAF (Dabrafenib) en 2013. Sin embargo, muchos pacientes tratados con inhibidores Braf desarrollaban resistencia más allá de los 6 meses de tratamiento. La mayoria de las resistencias son debidas a la reactivación de otras vías genéticas, especialmente la via MEK, lo que ha llevado a desarrollar medicaciones inhibitorias de estas vias alternativas. La utilización combinada de medicaciones anti-Braf y anti-MEK, obteniendose respuestas significativamente mejores en pacientes que no habían recibido ningún tratamiento

Prevención y control del melanoma

La diferencia pronostica entre los melanomas delgados (Nivel I, y II) y los gruesos (III, IV y V), hace que en esta enfermedad la prevención y el diagnóstico precoz sean sumamente importantes. La prevención debe incluir medidas para preservar la capa de ozono, regular la utilización y publicidad de cabinas de UVA con fines cosméticos e insistir en la educación publica sobre protección solar y uso de filtros solares especialmente en niños y adolescentes. La utilización de filtros solares parece prevenir el desarrollo de cáncer cutáneo no melanoma, sin embargo diversos estudios han relacionado el uso de filtros solares de bajo índice de protección (menor de 10) con un riesgo mayor de desarrollo de melanoma, relacionándose con una mayor tolerancia de los pacientes a la radiación con un aumento de las horas de exposición. Los profesionales sanitarios y, especialmente, los médicos generales, deben tener el hábito de diagnóstico del melanoma y sus lesiones precursoras durante un examen físico rutinario. Una vez se diagnostica a un enfermo de melanoma, este debe seguir controles médicos periódicos con los objetivos principales de detectar precozmente una recidiva de la enfermedad y detectar un posible segundo melanoma. La recidiva de la enfermedad puede presentarse en forma localizada o en tránsito (25% de casos), en forma de enfermedad regional (26-60% de casos) o a distancia (15-20% de casos). Los métodos más eficaces para detectar la enfermedad recurrente son la realización de la historia clínica y el examen físico, estando en estudio el valor que puede tener la realización de ecografía linfática. Asimismo, debe enseñarse a los enfermos a realizarse controles ya que en un porcentaje elevado son ellos mismos los que van a detectar la presencia de recidiva de la enfermedad.

 

casos para discusión en clase

www.uv.es/derma  Dr. Víctor Alegre de Miquel