Enfoque computacional para diseñar secuencias que reconozcan específicamente un TMD y modulen sus interacciones con otras proteínas
Debido a la dificultad intrínseca de trabajar con proteínas hidrofóbicas, tradicionalmente ha sido un desafío estudiar y modular las interacciones entre los dominios transmembrana α-helicoidales (TMD, por sus siglas en inglés). En este artículo, desarrollamos un enfoque computacional para diseñar secuencias que reconozcan específicamente un TMD y modulen sus interacciones con otras proteínas. Para ilustrar este método, hemos demostrado que los miembros de la familia de proteínas Bcl2 (B-cell lymphoma 2), interactúan a través de sus TMD para controlar la apoptosis. Posteriormente, hemos diseñado secuencias que reconocen específicamente y secuestran el TMD de un miembro antiapoptótico de la familia de proteínas Bcl2, dificultando así sus propiedades cancerígenas.
Resumen
Several methods have been developed to explore interactions among water-soluble proteins or regions of proteins. However, techniques to target transmembrane domains (TMDs) have not been examined thoroughly despite their importance. Here, we developed a computational approach to design sequences that specifically modulate protein–protein interactions in the membrane. To illustrate this method, we demonstrated that BclxL can interact with other members of the B cell lymphoma 2 (Bcl2) family through the TMD and that these interactions are required for BclxL control of cell death. Next, we designed sequences that specifically recognize and sequester the TMD of BclxL. Hence, we were able to prevent BclxL intramembrane interactions and cancel its antiapoptotic effect. These results advance our understanding of protein–protein interactions in membranes and provide a means to modulate them. Moreover, the success of our approach may trigger the development of a generation of inhibitors targeting interactions between TMDs.
