Grup d'Investigació en Laboratori de Deteriorament Neurològic

Descripció

La nostra investigació se centra en la identificació dels mecanismes pels quals les malalties hepàtiques cròniques (cirrosis) condueixen a alteracions cognitives i motores en pacients amb encefalopatia hepàtica mínima (EHM) i en la cerca de nous tractaments i de marcadors per al diagnòstic primerenc de la EHM. El grup ha realitzat aportacions rellevants sobre la EHM, com:Caracterització de les alteracions neurològiques en EHM. Estem caracteritzant les alteracions neurològiques més primerenques en pacients amb EHM. Comprovem que pacients cirròtics que la bateria PHES classifica com sense EHM presenten dèficits d'atenció i coordinació. Avaluem un ampli rang de funcions neurològiques utilitzant més de 20 test. Un 42% dels cirròtics presenten alteracions que no es detecten amb el PHES.

Estem estudiant la utilitat d'un procediment nou, ràpid, objectiu, reproduïble i molt sensible basat en l'anàlisi de moviments oculars per a diagnosticar EHM i alteracions cognitives primerenques en pacients cirròtics i amb malaltia hepàtica grassa. Caracterització de les alteracions cerebrals en EHM: Hem comprovat que els pacients amb EHM tenen disminuïda l'àrea del mismatch negativity (MMN), un potencial evocat auditiu que analitzem per EEG, i que l'àrea del MMN és útil per a diagnosticar dèficits d'atenció. Per ressonància magnètica (RM) cerebral hem mostrat una pèrdua de grossària cortical en unes certes regions que correlaciona amb alteracions cognitives. Per arterial spin labeling vam mostrar que el flux sanguini està augmentat en cerebel, correlaciona amb dèficits d'atenció i coordinació i permet detectar la EHM abans que el PHES. Hem observat una reducció en la integritat microestructural de la substància blanca en EHM que correlaciona amb dèficits d'atenció i velocitat de processament mental i una menor connectivitat funcional en xarxes neuronals implicades en processos d'atenció i control executiu. Contribució d'hiperamonièmia i inflamació a la EHM. Mecanismes implicats. Analitzem la presència de deterioració cognitiva en pacients amb diferents graus d'hiperamonièmia i/o inflamació, per diferents malalties hepàtiques i dermatològiques i concloem que en pacients amb malalties hepàtiques (cirrosis, esteatohepatitis) la deterioració cognitiva pot aparéixer abans de la progressió a cirrosi, si els nivells d'amoni i d'inflamació són prou alts.

Trobem que la EHM correlaciona amb un augment d'IL6 i IL18, la concentració en sèrum del qual permet discriminar pacients sense i amb EHM. Hipotetitzem que l'aparició de EHM és deguda a un canvi en la inflamació perifèrica que es transmet al cervell. Analitzem les diferències en inflamació en pacients amb i sense EHM. Hem identificat alteracions en el inmunofenotip i en inflamació associades a aparició de EHM. Estem aprofundint en els mecanismes d'aquestes alteracions i de la seua transmissió al cervell i avaluant quals reverteixen per tractament amb rifaximina. El tractament amb rifaximina reverteix les alteracions en el inmunofenotip i millora la funció cognitiva en uns pacients EHM però no en uns altres. Estem caracteritzant les alteracions en l'activitat cerebral per RM funcional abans i després del tractament amb rifaximina.la inflamació perifèrica pot originar neuroinflamació en pacients amb EHM, que mediaria les alteracions cognitives i funcionals. Hem demostrat que en cerebel es produeix neuroinflamació en estadis primerencs de la malaltia hepàtica crònica, abans d'aconseguir la cirrosi. Creació d'un model bioinformàtic d'esdeveniments moleculars, cel·lulars i de comunicació intercel·lular associats a l'aparició de EHM. Mitjançant anàlisi bioinformàtica multi-òmic hem identificat dues vies biològiques associades a l'aparició de la EHM en pacients cirròtics, relacionades amb la "resposta immune adaptativa" i "senyalització del receptor acoblat a la proteïna G".

Objectius CT

Caracterització detallada de les alteracions en EHM i els mecanismes que les produeixen, i avaluar nous procediments diagnòstics i terapèutics.
Creació d'un model bioinformàtic d'esdeveniments moleculars, cel·lulars i de comunicació intercel·lular associats a l'aparició de EHM.
Avaluar la utilitat de l'anàlisi de moviments oculars per al diagnòstic primerenc de la deterioració cognitiva en EHM i en malaltia hepàtica grassa.
Cerca de biomarcadors que puguen servir per a diagnosticar la EHM de manera primerenca i predir la resposta al tractament amb rifaximina.
Desenvolupament d'una nova metodologia diagnòstica simultània de la Fibrosi i inflamació Hepàtica a partir de Ressonància Magnètica.

Línies d'investigació

Avaluació dels efectes de l'tractament amb rifaximina i els mecanismes implicats
Avaluem els efectes del tractament dels pacients amb EHM amb rifaximina sobre alteracions neurològiques, cerebrals, immunològiques, metabòliques i en exosomes. Línia finançada pel ISCIII (PI18/00150).
Estudi de les alteracions neurològiques, cerebrals i bioquímiques en pacients amb malaltia greix de fetge. Mecanismes moleculars i cel·lulars
Estudiem si els pacients amb malaltia hepàtica grassa presenten alteracions neurològiques, cerebrals i bioquímiques, per a caracteritzar-les i buscar biomarcadors de les alteracions cerebrals en esteatohepatitis. Finançat: Agència Valenciana de la Innovació (Generalitat Valenciana).
Avaluació de l’ús de l’anàlisi de moviments oculars per al diagnòstic primerenc d’EHM
Avaluem la utilitat de les alteracions dels moviments oculars per al diagnòstic primerenc de la EHM. S'està abordant en col·laboració amb l'empresa AURA Innovative Robotics, que ha desenvolupat equips sensibles per a l'anàlisi fina de diferents paràmetres dels moviments oculars.
Caracterització de les alteracions cognitives, neuropsicològiques i cerebrals en pacients amb encefalopatia hepàtica mínima (EHM)
Estem caracteritzant millor les alteracions neurològiques i cerebrals primerenques associades a la EHM i els mecanismes que les produeixen per a identificar i avaluar nous procediments diagnòstics de EHM més primerencs i sensibles. Línia finançada pel ISCIII (PI18/00150).
Estudi de la microbiota en pacients amb deteriorament cognitiu associat a malalties hepàtiques cròniques: cirrosi i esteatohepatitis no alcohòlica
L'objectiu d'aquest estudi és la cerca de biomarcadors de la deterioració cognitiva associada a la malaltia hepàtica mitjançant la caracterització de la microbiota salivar i fecal en pacients cirròtics i en pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica.
Caracteritzar les alteracions en inflamació, neuroinflamació i funció cerebral associades a l'aparició de la EHM
Caracteritzem els canvis en immunofenotip i inflamació associats a aparició de EHM. Analitzem el contingut en microARNs i proteïnes de exosomes i la seua utilitat per a diagnosticar EHM. Analitzem les alteracions en la connectivitat neuronal per RM funcional. Finançament: ISCIII (PI18/00150).
Identificació de biomarcadors: Identificació i modelització d'esdeveniments moleculars i cel·lulars de la resposta immunitària associada a l'aparició de la EHM en pacients cirroti
Estem caracteritzant detalladament els processos inflamatoris per a crear un model bioinformàtic d'esdeveniments moleculars, cel·lulars i de comunicació intercel·lular associats a l'aparició de EHM. Avaluarem la seua utilitat per a predir l'aparició de EHM. Finançada per la Fundació Ramón Areces.