El grupo de Genética Molecular del Desarrollo y Modelos Biomédicos trabaja en dos líneas de investigación cuyos objetivos se describen a continuación:
1. Utilización de Drosophila como modelo para el estudio de patologías humanas de origen genético
Nuestro grupo está interesado en el estudio de la enfermedad de Parkinson (EP) que es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común. Aunque la mayoría de los casos de EP son esporádicos, las formas familiares representan el 5-10% y aparecen como consecuencia de mutaciones en determinados genes. El estrés oxidativo (EO) constituye un factor clave en los mecanismos patológicos de la EP, asociado fundamentalmente a la disfunción mitocondrial. Entre los genes implicados en la EP, el más estrechamente asociado con el EO es DJ-1, cuyas mutaciones causan una forma autosómica recesiva de EP familiar de inicio precoz. DJ-1 realiza varias funciones críticas en la respuesta al EO, ya que es una proteína ubicua y citoprotectora que actúa como un sensor redox, y regula la expresión de genes implicados en la respuesta al EO. En nuestro laboratorio, hemos desarrollado un modelo de la EP en Drosophila utilizando mutantes en el gen DJ-1β (ortólogo del gen humano DJ-1), que presentan un alto nivel de daño oxidativo y reproducen algunos aspectos de la EP, como elevada sensibilidad al EO y defectos motores. En este modelo, estamos tratando de identificar proteínas específicamente modificadas por oxidadación que puedan ser relevantes en la ruta de patogénesis de la EP. El objetivo es identificar un conjunto de genes con ortólogos en humanos, implicados en desarrollo de la EP y que podrían convertirse en marcadores y/o dianas terapéuticas de la misma. Por otro lado, y dado que la EP es un trastorno incurable para el que solo existen tratamientos que actúan a nivel sintomático, estamos buscando compuestos capaces de suprimir los defectos motores y de reducir los niveles de EO en el modelo de la EP en Drosophila. Los compuestos candidatos, que posteriormente serán validados en modelos vertebrados, podrían ser moléculas potencialmente terapéuticas para esta enfermedad.
2. Estudio de procesos básicos del desarrollo en Drosophila relevantes para la salud humana
Nuestro grupo también está interesado en el estudio de procesos básicos del desarrollo de Drosophila como son el cierre dorsal embrionario, la cicatrización de heridas y la generación de la polaridad celular plana, que son relevantes para la salud humana. Esta es una línea de investigación básica pero con una proyección aplicada, y los objetivos concretos de la misma son:
a. Estudio del cierre dorsal embrionario y la cicatrización de heridas en Drosophila
El cierre dorsal (CD) es un proceso morfogenético que ocurre hacia el final del desarrollo embrionario de Drosophila. Este proceso implica migración y fusión de capas epiteliales y se utiliza como modelo in vivo de la cicatrización de heridas en vertebrados. Entender las bases moleculares de la cicatrización de heridas y la regeneración es uno de los principales desafíos en biología y medicina, lo que conducirá a avances médicos que permitan acelerar la cicatrización de tejidos dañados, la reconstrucción de tejidos/órganos y la restauración de la homeostasis. Drosophila es un buen modelo para su estudio porque tanto la maquinaria celular como las rutas de señalización implicadas en el CD embrionario y la cicatrización de heridas en este organismo son similares a las que actúan en vertebrados. El objetivo de esta línea de investigación es identificar nuevos mecanismos de regulación implicados en el CD embrionario y la cicatrización de heridas en Drosophila y analizar la dinámica celular, combinando técnicas genéticas con técnicas avanzadas de live-imaging y de secuenciación masiva. En este contexto estamos determinando la función y las dianas transcripcionales de Cabut (Cbt), un factor de transcripción implicado en CD y regeneración en Drosophila. Dado que Cbt es el ortólogo en Drosophila de las proteínas TIEG de vertebrados, y que éstas tienen un papel en la cicatrización de heridas, algunos de nuestros resultados podrían ser trasladables a humanos y servir como punto de partida para investigaciones futuras sobre ese proceso.
b. Estudio del establecimiento de la polaridad celular plana epitelial en Drosophila
En organismos pluricelulares los epitelios se polarizan no sólo en el eje apico-basal sino también en el plano del epitelio, es lo que se conoce como polaridad celular plana (PCP) epitelial. En Drosophila, la PCP se manifiesta en diferentes estructuras corporales como el ojo adulto, donde las células de cada omatidio están organizadas de forma precisa entre ellas y respecto a los ejes dorso-ventral y antero-posterior. Este patrón se genera en el disco imaginal de ojo, y comprende dos pasos diferenciados pero relacionados entre sí: el establecimiento de la asimetría (quiralidad) de los omatidios en formación, asociado con la especificación del par de fotorreceptores R3/R4, y una posterior rotación de los omatidios 90º hacia el ecuador. El establecimiento de la PCP en Drosophila está regulado en parte por la ruta Egfr y por una ruta Wnt atípica, la ruta Fz/PCP, que está conservada en la evolución y que en vertebrados controla procesos como la extensión y convergencia, responsable del alargamiento del eje corporal, y otros procesos que implican movimientos celulares colectivos como la metástasis. El objetivo de esta línea de investigación es identificar nuevos genes implicados en este proceso y estudiar cómo se produce éste a nivel celular. Uno de los genes recientemente identificados codifica el ortólogo de las proteínas MK y PTN de vertebrados, que son citoquinas secretadas que participan en la migración celular y el cáncer, y que ejercen su función activando rutas de señalización.
