Un equipo de investigación del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de València, en colaboración con el grupo de Sarel Fleishman, del Weizmann Institute of Science de Israel, ha desarrollado un enfoque asistido por ordenador para modular las interacciones intramembrana entre proteínas. Con esta herramienta, los autores han desarrollado un inhibidor capaz de bloquear la proteína pro-apoptótica BclxL. El trabajo, publicado en la revista PNAS, abre una nueva vía para el desarrollo de medicamentos específicos contra algunos cánceres.
“Nuestro trabajo abre la ventana al desarrollo de fármacos dirigidos contra una diana terapéutica hasta ahora inexplorada. No sólo hemos sido capaces de desarrollar un inhibidor de una proteína antiapoptótica, sino que hemos desarrollado las herramientas para el futuro desarrollo de inhibidores frente a cualquier proceso en el que participan interacciones dentro de las membranas biológicas”, ha destacado Luis Martínez Gil, investigador de la Universitat de València.
La apoptosis celular es un proceso esencial en los organismos pluricelulares que contribuye al equilibrio entre la muerte, proliferación y diferenciación celular, lo que es relevante para el correcto desarrollo y funcionamiento de los seres vivos. Esto hace necesario que sea un proceso altamente regulado en el que intervienen numerosos componentes, entre ellos la familia de proteínas conocida como Bcl2 (del inglés, B-cell lymphoma 2).
Las interacciones entre proteínas de membrana desempeñan un papel central en la apoptosis, pero a pesar de su importancia, no se han examinado a fondo debido a la dificultad de trabajar con las proteínas solubles en agua. Hallazgos recientes sugieren que los entornos transmembrana (TMD) de las proteínas de la familia Bcl2 también participan en interacciones proteína-proteína en la membrana y que éstas son cruciales para controlar la muerte celular programada.
El dominio transmembrana de BclxL establece interacciones dentro de la membrana con miembros de la familia de proteínas Bcl2 tanto proapoptóticos como antiapoptóticos. Estas interacciones son claves para controlar la acción de la proteína, es decir, proteger de la muerte celular. Debido a su papel en el control de la apoptosis, BclxL tiene un papel predominante en diversas formas de cáncer y se han considerado diferentes estrategias para inhibirlo de forma específica.
“Para ilustrar este método, demostramos que proteínas del linfoma de células B 2 (Bcl2) interactúan a través de su TMD para controlar la muerte celular programada o apoptosis. A continuación, hemos diseñado secuencias que reconocen y captan el TMD de un miembro antiapoptótico de la familia de proteínas Bcl2, lo que dificulta sus propiedades inductoras de tumores”, ha destacado Luis Martínez Gil, investigador de la Universitat de València.
Aparte de Luis Martínez Gil, en la investigación también han participado Gerard Duart, Laura Gadea Salom, Juan Ortiz Mateu e Ismael Mingarro, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y el Instituto BIOTECMED, de la UV. El trabajo contó con la financiación de la Generalitat Valenciana y del Ministerio de Ciencia e Innovación.
Artículo: Duart, Gerard et al. «Computational design of BclxL inhibitors that target transmembrane domain interactions». PNAS 2023 Vol. 120 No. 11 e2219648120 https://doi.org/10.1073/pnas.2219648120
