Un equip de la Universitat de València (UV) i de l’IIS La Fe, integrat en el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBERehd), ha demostrat el potencial de la metabolòmica per a l’estudi de l’hepatotoxicitat de nous medicaments gràcies a la seua rellevància com a eina per a descobrir nous biomarcadors. Marta Moreno Torres, investigadora Ramón y Cajal de la Universitat de València, és la principal autora de l’estudi.
L’hepatotoxicitat o lesió hepàtica induïda per medicaments (DILI per les seues sigles en anglés: Drug-Induced Liver Disease) és una de les reaccions clíniques adverses més freqüents i una causa rellevant de morbiditat i mortalitat. És una de les principals causes de la retirada de medicaments, tant en les fases inicials de desenvolupament com quan es troben aprovats i en ús clínic. Per això constitueix una preocupació crucial per a la indústria farmacèutica, amb repercussió sanitària i econòmica.
L’equip d’investigadors ha estudiat diversos aspectes de l’hepatotoxicitat de medicaments, amb la finalitat d’identificar nous biomarcadors per a DILI basats en la metabolòmica. Aquest treball ha confirmat que la integració de la metabolòmica per a l’estudi de l’hepatotoxicitat tant en estudis in vivo (amb pacients que han experimentat episodis d’hepatotoxicitat) com in vitro (utilitzant hepatòcits en cultiu com a model del fetge humà), proporciona una valuosa informació per a aprofundir en els mecanismes d’hepatotoxicidad i per a anticipar els seus efectes.
Identificar i modificar l’hepatotoxicitat
D'aquesta manera, s’integra una eina innovadora, altament sensible, que permet abordar amb èxit la investigació de la potencial hepatotoxicidad de nous medicaments en fases molt primerenques del seu desenvolupament, evitant així una retirada prematura del mercat degut a la detecció tardana d'esdeveniments hepatotòxics greus.
“Aconseguir que un mètode ultrasensible per a detectar canvis metabòlics siga, al mateix temps, robust, reproduïble i oferisca resultats comparables, fins i tot quan els experiments es realitzen en moments diferents, ha sigut una tasca àrdua. Aquest aspecte ha sigut fonamental per a l'èxit d'aquesta tecnologia en l’estudi de l’hepatotoxicitat”, ha explicat la doctora Marta Moreno Torres.
“El desafiament primordial continua sent la capacitat d’identificar la possible hepatotoxicitat d’un nou medicament en les etapes primerenques del desenvolupament, amb l’objectiu de modificar-lo o de seleccionar anàlegs amb efectes terapèutics similars i menors efectes tòxics”, ha assenyalat el doctor Josep V. Castell, investigador emèrit de l’IIS La Fe i responsable de la Unitat Mixta d’Investigació en Hepatologia Experimental.
En l’àmbit de les òmiques, disciplines que empren tecnologies innovadores i disruptives per a investigar fenòmens biològics, la metabolòmica ha sorgit recentment com una eina destacada en el camp de la investigació biomèdica. Els seus avanços han sigut notables, contribuint significativament tant al desenvolupament de compostos amb activitat biològica com al diagnòstic biomèdic.
La Unitat Mixta d’Investigació en Hepatologia Experimental, pertanyent a l’Institut d’Investigació Sanitària La Fe (UV-IIS La Fe) i afiliada al Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBERehd) i al Centre de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina (CIBER-Bbn), posseeix una sòlida i acreditada trajectòria en l’estudi de l’hepatotoxicitat de fàrmacs. Al llarg dels últims anys, ha estat desenvolupant estratègies innovadores per a examinar amb major detall i precisió els efectes adversos que un medicament podria tindre en el fetge.
El principi de la toxicometabolòmica, que es refereix a l’aplicació de la metabolòmica a l’estudi de la toxicitat, es basa en un concepte fonamentalment senzill. Dins de cada cèl·lula viva, existeix una varietat de xicotetes molècules, conegudes com a metabòlits, que participen en els processos bioquímics que en ella tenen lloc. Quan una cèl·lula s’exposa a una substància bioactiva, aquesta substància pot interferir amb el metabolisme cel·lular normal, alterant el discórrer normal d’eixos processos i, per tant, afectant les concentracions d’aquests metabòlits intracel·lulars. Algunes d’aquestes alteracions són irrellevants o inofensives per a la cèl·lula, mentre que unes altres impliquen canvis metabòlics significatius, sent causa de disfunció, toxicitat i, a vegades, la mort cel·lular. Per tant, en analitzar els canvis globals que un nou fàrmac indueix en el conjunt de metabòlits presents en la cèl·lula (metaboloma) i avaluar la seua rellevància bioquímica, podem obtindre una visió més precisa dels seus previsibles efectes hepatotòxics.
Fins fa uns anys, l’anàlisi del metaboloma cel·lular era genuïnament complex. No obstant això, la introducció d’un mètode de separació altament eficient, com la cromatografia líquida d’alta resolució (HPLC), juntament amb la detecció precisa de la massa dels metabòlits i dels fragments resultants després de ser sotmesos a un feix d’electrons en l’espectròmetre de masses, ha facilitat notablement la identificació precisa dels metabòlits presents en la mostra. A més, que la intensitat del senyal proporciona informació sobre canvis en l’abundància relativa d’aquests metabòlits.
-----------------
Quintás G, Castell JV and Moreno-Torres M (2023) ‘The assessment of the potential hepatotoxicity of new drugs by in vitro metabolomics’. Front. Pharmacol. 14:1155271. doi: 10.3389/fphar.2023.1155271
