El grup de recerca de Regulació del Cicle Cel·lular en Eucariotes de la Universitat de València (UV) ha descobert una nova via de control de la divisió cel·lular, un procés clau per entendre malalties com el càncer, en què la proliferació cel·lular perd el correcte funcionament dels seus mecanismes de control i fre. L’estudi, publicat en la revista EMBO Reports i dur a terme amb l’organisme model S. cerevisiae (llevat del pa, del vi i de la cervesa), revela que la proteïna Pho85 bloqueja el regulador Whi7 a l’inici del cicle cel·lular per afavorir la proliferació.
La transició entre les fases G1 i S, coneguda com a Start en llevat o punt de restricció en mamífers, és el punt de control més important del cicle cel·lular, ja que és el moment en què les cèl·lules prenen la decisió irreversible de proliferar o no. Per controlar aquest punt clau en la divisió, les cèl·lules disposen de proteïnes que actuen a mode de fre, com Whi7 i Whi5, que impedeixen que s’expressen gens necessaris per a la proliferació cel·lular. Pho85 és una proteïna multifuncional que integra la senyalització de diferents estressos a la cèl·lula i també està implicada en la regulació del cicle cel·lular. Amb aquest treball s’aprofundeix en el control del repressor Whi7 i es descriu que la proteïna Pho85 l’inactiva.
La proteïna Pho85 regula negativament el repressor Whi7 a través de múltiples nivells: disminuint-ne l’expressió gènica, augmentant la inestabilitat de la proteïna i bloquejant-ne la funció repressora als gens.
“Estudis previs del nostre grup van demostrar que, mentre Whi5 actua com a principal repressor del cicle cel·lular en condicions normals, Whi7 augmenta el seu protagonisme en condicions de dany a la paret cel·lular. En aquest sentit, hem vist que, en cèl·lules mutants a la proteïna Pho85, que simulen condicions d’estrès, Whi7 guanya funció fins al punt de ser el principal repressor del cicle cel·lular”, explica Cristina Ros, investigadora de l’Institut de Biotecnologia i Biomedicina (BIOTECMED) i del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UV, a més de primera autora de l’article.
Aquest procés s’ha estudiat en el sistema eucariota més senzill: el llevat de gemmació Saccharomyces cerevisiae. Tot i així, l’objectiu últim és que les conclusions es puguen extrapolar a sistemes més complexos, ja que el control del cicle cel·lular és un procés altament conservat en llevats i mamífers, i la seua anàlisi és fonamental per entendre i combatre malalties com el càncer, que la proliferació cel·lular perd el funcionament correcte dels seus mecanismes de control i fre. En aquest sentit, les cèl·lules de mamífer també compten amb homòlegs de les proteïnes Pho85 (CDK5) i Whi7 (les proteïnes repressores de la família retinoblastoma p107 i p130).
“La importància d’aquest treball rau en el fet que disposem de més informació sobre les estratègies que fan servir les cèl·lules per controlar l’inici del cicle cel·lular”, destaca Cristina Ros. A més, “marca el camí per entendre els mecanismes utilitzats quan es veuen sotmeses a estrès. El fet de disposar de diverses capes de regulació del repressor Whi7 per la proteïna Pho85 ens suggereix la importància de la robustesa del sistema de control d’aquest repressor”, segons Cristina Ros. En un futur s’investigaran quines són les condicions d’estrès que afecten la proteïna Pho85 per donar lloc a la regulació específica i especialització funcional de Whi7 descrita.
El grup de Cicle Cel·lular forma part de l’Institut Universitari de Biotecnologia i Biomedicina (BIOTECMED) de la UV. Du a terme recerca bàsica en una de les àrees de més interès de la biologia molecular i cel·lular, com és el control del cicle cel·lular. Al llarg dels anys s’ha centrat en diferents processos i ha caracteritzat nous mecanismes de control de la funció de reguladors del cicle cel·lular com ara ciclines, repressors o factors transcripcionals, actualment també treballa en els mecanismes del checkpoint d’integritat de l’ADN, procés directament relacionat amb el desenvolupament de càncer.
Aquest estudi ha comptat amb el suport del Govern d’Espanya i ha estat cofinançat pel FEDER de la Unió Europea i per la Generalitat Valenciana.
Referència article: Cristina Ros-Carrero et al. «The CDK Pho85 inhibits Whi7 Start repressor to promote cell cycle entry in budding yeast». EMBO Rep (2024) DOI: https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44319-023-00049-7
