Marta Moreno Torres, investigadora del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de UV.

Un equip científic internacional liderat per la Universitat de Copenhaguen ha identificat una causa molecular de l’envelliment muscular i una possible solució: una proteïna dins d’una cèl·lula susceptible de ser modulada farmacològicament, –ERRγ–, l’activació de la qual podria mantenir l’activitat muscular. Els resultats de la recerca s’han publicat en la revista Nature Aging i en el treball participa Marta Moreno Torres, investigadora del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat de València (UV).

Los músculos humanos están formados por haces de fibras. Algunas son de contracción rápida, optimizadas para ráfagas de esfuerzo breves y potentes, pero que se fatigan con rapidez. Otras son de contracción lenta, diseñadas para la resistencia y dotadas de una mayor cantidad de mitocondrias, las estructuras conocidas comúnmente como las centrales energéticas de la célula.

“A medida que envejecemos, nuestros músculos se debilitan y las mitocondrias que contienen funcionan peor. Sin embargo, al mismo tiempo, la composición muscular tiende a desplazarse hacia fibras de contracción lenta, que son las que más dependen de las mitocondrias. Un cambio similar se observa en muchas enfermedades que provocan atrofia muscular. Resulta paradójico: ¿por qué el músculo envejecido dependería más precisamente de la maquinaria que está fallando?”, se pregunta Marta Moreno Torres, investigadora Ramón y Cajal (UV), también adscrita al grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas CIBEREHD CB06/04/0081.

Para desentrañar el enigma, los investigadores –de más de 20 instituciones–, centraron su atención en la cardiolipina, una molécula lipídica que se encuentra casi exclusivamente en la membrana interna de las mitocondrias, donde resulta esencial para mantener la estructura plegada característica de dicha membrana. Sin ella, las mitocondrias son incapaces de producir suficiente energía o de generar las señales metabólicas y los componentes básicos que las células necesitan.

El equipo científico, liderado por Zach Gerhart-Hines (Universidad de Copenhague), descubrió que los niveles de cardiolipina disminuyen con la edad en el músculo esquelético, tanto en ratones como en humanos, lo que provoca que las mitocondrias se deformen y no funcionen correctamente. La contribución de Marta Moreno Torres se centró en el análisis lipidómico del músculo esquelético y, en particular, en la identificación y cuantificación de las distintas especies de cardiolipinas. Estos análisis permitieron caracterizar qué especies lipídicas están implicadas en este descenso, y aportan una evidencia clave para relacionar la pérdida de cardiolipina con las alteraciones musculares asociadas al envejecimiento.

Para determinar si la reducción de cardiolipina era una causa y no una consecuencia, los científicos disminuyeron los niveles de estos lípidos en ratones jóvenes, replicando así el descenso observado durante el envejecimiento. Observaron la misma transición de fibras de contracción rápida a lenta que ocurre de forma natural en ratones y humanos de edad avanzada. Cuando se recuperaron parcialmente los niveles de cardiolipina —hasta alcanzar aproximadamente dos tercios de los valores normales—, la atrofia muscular comenzó a revertirse y se evitó por completo la muerte prematura de los animales.

¿Por qué reaccionan así los músculos? La respuesta resultó sorprendente: se trata de un mecanismo de defensa. A medida que disminuyen los niveles de cardiolipina, las mitocondrias sometidas a estrés generan una cantidad mucho mayor de especies reactivas del oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés), que pueden dañar las células. Sin embargo, las ROS también actúan como señales celulares: cuando los investigadores utilizaron un antioxidante para eliminar las ROS en células musculares con niveles reducidos de cardiolipina, se atenuó la transición hacia fibras de contracción lenta.

Este cambio está mediado por una proteína llamada ERRγ, que induce a las células a remodelar sus mitocondrias y a transformar el tipo de fibra de contracción rápida a lenta. Cuando los científicos bloquearon la ERRγ en cultivos de células musculares, dicha transformación de las fibras se interrumpió por completo. Las fibras de contracción lenta resultantes de esta remodelación están mejor preparadas para proteger a la célula frente al estrés oxidativo por la forma en que utilizan la glucosa. Los ratones con niveles reducidos de cardiolipina captaban una mayor cantidad de glucosa de la sangre, pero en lugar de utilizarla principalmente para producir energía, la desviaban hacia rutas metabólicas destinadas a reforzar las defensas antioxidantes de la célula.

Estudio en ratones y una diana prometedora

El estudio se realizó en ratones, y las muestras humanas sirvieron para confirmar que los niveles de cardiolipina también disminuyen con la edad en las personas. No obstante, ya es posible actuar sobre la cardiolipina: la FDA concedió recientemente la aprobación acelerada a la elamipretida —un fármaco diseñado para estabilizar la cardiolipina— para el tratamiento del síndrome de Barth, un trastorno genético poco frecuente.

La ERRγ también constituye una diana prometedora. Pertenece a una clase de moléculas denominadas receptores nucleares —sobre los que actúan entre el 10 y el 15 % de todos los fármacos de molécula pequeña aprobados por la FDA— y ya existen activadores de la ERRγ en fase de desarrollo preclínico para otras indicaciones.

Referencia artículo: Finger, F., Frost, M., Watanabe, S. et al. Mitochondrial membrane lipid cardiolipin controls fiber-type adaptations in aging muscle via estrogen-related receptor γ. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01227-7