El grup de Genètica Molecular del Desenvolupament i Models Biomèdics treballa en dues línies d'investigació amb els objectius es descriuen a continuació :
1 . Utilització de Drosophila com a model per a l'estudi de patologies humanes d'origen genètic
El nostre grup està interessat en l'estudi de la malaltia de Parkinson (EP) que és la segona malaltia neurodegenerativa més comú. Encara que la majoria dels casos d'EP són esporàdics, les formes familiars representen el 5-10 % i apareixen com a conseqüència de mutacions en determinats gens. L'estrès oxidatiu (EO) constitueix un factor clau en els mecanismes patològics de l'EP, associat fonamentalment a la disfunció mitocondrial. Entre els gens implicats en l'EP, el més estretament associat amb el EO és DJ-1, les mutacions del qual causen una forma autosòmica recessiva d'EP familiar d'inici precoç. DJ-1 realitza diverses funcions crítiques en la resposta al EO, ja que és una proteïna ubiqua i citoprotectora que actua com un sensor redox, i regula l'expressió de gens implicats en la resposta al EO. En el nostre laboratori, hem desenvolupat un model de l'EP en Drosophila utilitzant mutants en el gen DJ-1β (ortòleg del gen humà DJ -1), que presenten un alt nivell de dany oxidatiu i reprodueixen alguns aspectes de l'EP, com elevada sensibilitat l' EO i defectes motors . En aquest model, estem tractant d'identificar proteïnes específicament modificades per oxidació que pugan ser rellevants en la ruta de patogènesi de l'EP. L'objectiu és identificar un conjunt de gens amb ortòlegs en humans, implicats en desenvolupament de l'EP i que podrien convertir-se en marcadors i/o dianes terapèutiques de la mateixa. D'altra banda, i atès que l'EP és un trastorn incurable per al qual solament existeixen tractaments que actuen a nivell simptomàtic, estem buscant compostos capaços de suprimir els defectes motors i de reduir els nivells de EO en el model de l'EP en Drosophila. Els compostos candidats, que posteriorment seran validats en models vertebrats, podrien ser molècules potencialment terapèutiques per a aquesta malaltia.
2 . Estudi de processos bàsics del desenvolupament en Drosophila rellevants per a la salut humana
El nostre grup també està interessat en l'estudi de processos bàsics del desenvolupament de Drosophila com són el tancament dorsal embrionari, la cicatrització de ferides i la generació de la polaritat cel·lular plana, que són rellevants per a la salut humana. Aquesta és una línia d'investigació bàsica però amb una projecció aplicada, i els objectius concrets de la mateixa són:
a . Estudi del tancament dorsal embrionari i la cicatrització de ferides en Drosophila
El tancament dorsal (CD) és un procés morfogenètic que passa cap al final del desenvolupament embrionari de Drosophila. Aquest procés implica migració i fusió de capes epitelials i s'utilitza com a model in vivo de la cicatrització de ferides en vertebrats. Entendre les bases moleculars de la cicatrització de ferides i la regeneració és un dels principals reptes en biologia i medicina, el que conduirà a avenços mèdics que permetan accelerar la cicatrització de teixits danyats, la reconstrucció de teixits/òrgans i la restauració de l'homeòstasi. Drosophila és un bon model per al seu estudi perquè tant la maquinària cel·lular com les rutes de senyalització implicades en el CD embrionari i la cicatrització de ferides en aquest organisme són similars a les que actuen en vertebrats. L'objectiu d'aquesta línia d'investigació és identificar nous mecanismes de regulació implicats en el CD embrionari i la cicatrització de ferides en Drosophila i analitzar la dinàmica cel·lular, combinant tècniques genètiques amb tècniques avançades de live-imaging i de seqüenciació massiva. En aquest context estem determinant la funció i les dianes transcripcionals de Cabut (CBT), un factor de transcripció implicat en CD i regeneració en Drosophila. Atès que CBT és el ortòleg en Drosophila de les proteïnes TIEG de vertebrats, i que aquestes tenen un paper en la cicatrització de ferides, alguns dels nostres resultats podrien ser traslladables a humans i servir com a punt de partida per a investigacions futures sobre aquest procés .
b . Estudi de l'establiment de la polaritat cel · lular plana epitelial en Drosophila.
En organismes pluricel·lulars dels epitelis es polaritzen no només en l'eix apico-basal sinó també en el pla de l'epiteli, és el que es coneix com polaritat cel·lular plana (PCP) epitelial. A Drosophila, la PCP es manifesta en diferents estructures corporals com l'ull adult, on les cèl·lules de cada ommatidi estan organitzades de manera precisa entre elles i respecte als eixos dors-ventral i antero-posterior. Aquest patró es genera en el disc imaginal d'ull, i comprèn dos passos diferenciats però relacionats entre si: l'establiment de l'asimetria (quiralitat) dels omatidios en formació, associat amb l'especificació del parell de fotoreceptors R3/R4, i una posterior rotació dels ommatidis 90º cap a l'equador. L'establiment de la PCP en Drosophila està regulat en part per la ruta EGFR i per una ruta Wnt atípica, la ruta Fz/PCP , que està conservada en l'evolució i que en vertebrats controla processos com l'extensió i convergència, responsable de l' allargament del eix corporal, i altres processos que impliquen moviments cel·lulars col·lectius com la metàstasi. L'objectiu d'aquesta línia d'investigació és identificar nous gens implicats en aquest procés i estudiar com es produeix aquest a nivell cel·lular. Un dels gens recentment identificats codifica el ortòleg de les proteïnes MK i PTN de vertebrats, que són citoquines secretades que participen en la migració cel·lular i el càncer, i que exerceixen la seva funció activant rutes de senyalització.
