Jose Vicente Torres Pérez, investigador Ramon i Cajal del Departament de Biologia Cel·lular, Biologia Funcional i Antropologia Física de la UV, explica que en la síndrome de Williams els pacients tenen un perfil de comportament particular, que combina una elevada sociabilitat amb problemes d’ansietat. Com la síndrome no està causada per l’alteració d’un únic gen, sinó per la pèrdua simultània de diversos, determinar la funció de cadascun i com contribueixen conjuntament a les diferents característiques de la síndrome és un dels principals reptes.

En aquest treball es va estudiar específicament FZD9, un dels gens que habitualment es troben afectats en la síndrome de Williams i que està relacionat amb el desenvolupament i el funcionament del sistema nerviós. Per a fer-ho, els investigadors van generar mitjançant edició genètica dues línies de peix zebra amb alteracions en fzd9b, un dels equivalents d’aquest gen en aquesta espècie, i van estudiar les conseqüències des de les primeres fases del desenvolupament fins a l’edat adulta.

Els peixos amb fzd9b alterat van mostrar canvis en diferents indicadors relacionats amb la resposta a l’estrès. Per exemple: durant les primeres etapes de vida, presentaven una habituació més lenta davant estímuls acústics repetits i canvis en l’expressió de gens relacionats amb el sistema que regula la resposta fisiològica a l’estrès. També es van detectar alteracions en la ramificació neuronal durant el desenvolupament. En l’edat adulta, els animals mostraven canvis en comportaments utilitzats experimentalment com a indicadors d’ansietat. En canvi, les alteracions de fzd9b van tenir un efecte molt més limitat sobre el comportament social, cosa que suggereix que FZD9 podria contribuir especialment a determinats components relacionats amb l’estrès i l’ansietat, però no ser un dels principals responsables de la hipersociabilitat característica de la síndrome de Williams.

“Aquesta síndrome ens ofereix un exemple molt clar de per què, en les alteracions genètiques que afecten diversos gens al mateix temps, no podem entendre el fenotip considerant-los tots com un únic bloc. Necessitem estudiar què aporta cadascun dels gens per separat i, a partir d’ací, entendre també com interactuen entre ells”, explica Jose Vicente Torres Pérez, primer signant de l’article.

El treball posa de manifest també el potencial del peix zebra com a model per estudiar la neurobiologia del comportament i el desenvolupament del sistema nerviós. La possibilitat d’introduir alteracions genètiques concretes i seguir-ne les conseqüències des de fases molt primerenques del desenvolupament fins a l’animal adult permet relacionar canvis moleculars i neuronals amb comportaments complexos. “Models com el peix zebra ens permeten estudiar una mateixa alteració genètica a diferents nivells, des del desenvolupament de les neurones fins al comportament de l’animal. Això és especialment útil quan volem reconstruir, gen a gen, la contribució de regions genètiques complexes com la que està afectada en la síndrome de Williams», assenyala l’investigador.

En conjunt, els resultats reforcen la necessitat d’abordar les síndromes causades per alteracions de múltiples gens mitjançant estudis que permeten separar primer la funció de cadascun d’ells i, posteriorment, estudiar els seus efectes combinats i les seues interaccions. Aquesta estratègia pot ajudar a explicar per què diferents gens d’una mateixa regió genòmica contribueixen a aspectes diferents d’un mateix trastorn.

La investigació ha comptat amb finançament del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats i l’Agència Estatal d’Investigació, juntament amb la Unió Europea–NextGenerationEU/PRTR, a través del contracte Ramón y Cajal RYC2021-034012-I de Jose Vicente Torres Pérez; del Pickford Award 2023 de la British Pharmacological Society; i de la Conselleria d’Educació, Cultura, Universitats i Ocupació de la Generalitat Valenciana, a través de la subvenció a grups d’investigació emergents CIGE/2024/73. A mes, compta amb finançament dels National Institutes of Health dels Estats Units (NIH; U01 DA044400-03) i la publicació en accés obert ha sigut possible gràcies a l’acord CRUE-CSIC amb Springer Nature.

Referència article: Torres-Perez, J.V., Leggieri, A., Wang, X. et al. Disrupting fzd9b in Zebrafish Recapitulates Stress- and Anxiety-Like Behaviours Relevant to Williams Syndrome. Mol Neurobiol 63, 853 (2026). https://doi.org/10.1007/s12035-026-06127-w

Imatge adjunta. Analitzar un únic gen dins d’una síndrome multigènica ajuda a entendre millor quina és la contribució específica de cada component. L’estudi mostra que l’alteració de fzd9b, equivalent al gen humà FZD9, s’associa amb canvis en el desenvolupament, en la resposta biològica a l’estrès i en conductes relacionades amb l’ansietat.