El càncer de pulmó continua sent la principal causa de mortalitat per càncer a nivell mundial. A Espanya, provoca més de 22.000 morts anuals, la qual cosa equival a una víctima cada vint minuts. El seu tractament continua sent un gran repte degut a l'aparició de resistències terapèutiques que redueixen l'eficàcia dels fàrmacs i afavoreixen les recaigudes.

La forma més freqüent, el carcinoma de pulmó no microcític (CPNM), representa prop del 85% dels casos. En alguns d'aquests tumors es detecten mutacions en el gen EGFR, un interruptor molecular que estimula el creixement descontrolat de les cèl·lules canceroses. Aquest coneixement ha permés desenvolupar inhibidors de la tirosina cinasa (ITQ) –fàrmacs dirigits que bloquegen l'activitat anòmala d’EGFR– i suposa un gran avanç en el tractament, tot augmentant la supervivència i millorant la qualitat de vida dels pacients. No obstant això, amb el temps, molts tumors deixen de respondre als ITQ o desenvolupen mecanismes de resistència, la qual cosa redueix l'eficàcia d'aquests tractaments i complica el maneig clínic de la malaltia.

Un canvi metabòlic que obri noves vies terapèutiques

L'estudi, liderat pel Departament de Fisiologia de la UV i l’IIS La Fe, demostra que les cèl·lules tumorals resistents produeixen en excés l'enzim NNMT, responsable d'alterar el metabolisme de la vitamina B3. Aquest canvi redueix els nivells d'una molècula essencial per a la supervivència cel·lular, el NAD⁺, i obliga les cèl·lules a dependre d'un altre enzim, NAMPT, per a continuar proliferant.

“Quan bloquegem farmacològicament NAMPT, les cèl·lules resistents a la teràpia anti-EGFR deixen de créixer tant en cultius cel·lulars com en models animals”, explica Agustín Lahoz, investigador de l’IIS La Fe. “Això ens permet identificar un nou taló d'Aquil·les que podria aprofitar-se, mitjançant teràpies combinades, per a evitar recaigudes. No obstant això, serà necessari confirmar la seua eficàcia en assajos clínics abans de la seua aplicació en la pràctica mèdica”, afig.

A més, l'equip ha descobert un biomarcador no invasiu, el metabòlit 1-MNA, els nivells elevats del qual en sang s'associen amb pitjor pronòstic en pacients tractats amb ITQ d’EGFR. Detectable a través d'una anàlisi sanguínia rutinària, aquest biomarcador podria servir per a predir la resposta al tractament i monitorar l'aparició de resistències en temps real, facilitant decisions clíniques més personalitzades. “Aquest treball demostra que la col·laboració entre investigadors bàsics i clínics accelera la transformació de les troballes de laboratori en noves eines disgnòstiques i terapèutiques que prolonguen la vida dels pacients i milloren la seua qualitat de vida”, conclou Julián Carretero, investigador del Departament de Fisiologia de la UV.

En el projecte també han participat investigadors clínics de l'Institut d'Investigació Sanitària INCLIVA, l'Hospital General Universitari de València i l'Hospital de la Ribera.

Referència:
NNMT-driven metabolic reprogramming creates a NAMPT druggable vulnerability and reveals liquid biopsy biomarkers for TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC. I. Pulido, J.C. García-Cañaveras, M.L. Rodríguez, J.H. Becker, A. López, M. Aupí, S. Aparisi, L. Chuliá-Peris, E. Tamayo-Torres, C. Carreres-Rey, J. Alcácer Fernández-Coronado, M. Benet, S. Montero, S. Mena, J. Sandoval, J. Pereda, J. Alcácer, S. Calabuig-Fariñas, E. Jantus-Lewintre, A. Cremades, J. Carretero, Cancer Letters. Advance online publication.

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.218032