William DeGrado (Califòrnia, 1955) és un dels químics més influents de les últimes dècades gràcies a les aportacions en la investigació de les proteïnes. Després de llicenciar-se en Química en el Kalamazoo College (Michigan) el 1978 i aconseguir el seu doctorat en Química Orgànica per la Universitat de Chicago en 1981, DeGrado va començar la seua carrera com a investigador en la multinacional química DuPont. Després de passar uns anys a la Universitat de Pensilvània, va traslladar el seu laboratori al Departament de Química Farmacèutica de la Universitat de Califòrnia a San Francisco (UCSF).

El passat estiu va ser investit com a doctor honoris causa per la Universitat de València. Amb motiu d’aquest esdeveniment, ens hi vam reunir per a repassar la seua carrera, assenyalar els reptes pendents que, tant de bo, la química i el disseny de novo de proteïnes puguen assolir d’aquí a uns anys, i comentar el panorama científic internacional, amb la vista posada en les retallades en finançament científic que el govern dels Estats Units ha anunciat recentment.

Les proteïnes són molècules clau per al desenvolupament de vida en la Terra. Com explicaria la rellevància que tenen en les nostres cèl·lules, i en totes les cèl·lules vives?

És increïble com d’adaptable pot ser la vida i les proteïnes que en depenen, així com la vida que depèn de les proteïnes. Hem observat cèl·lules que viuen per tot arreu, des de l’Àrtic fins a aigües termals, i això és només possible perquè aconsegueixen adaptar-se a entorns extrems. Podem aprendre molt sobre proteïnes d’aquests ambients i crec que, en última instància, això ens ajudarà a pensar com aconseguir processos químics que siguen molt més ecològics.

En certa manera, les proteïnes són unes eines meravelloses que manegen tota la química de la vida. Però el repertori de grups químics que contenen les proteïnes és limitat. Què hi ha en la natura de les proteïnes que els permet abastar tota la química necessària per a la vida?

Allò que fa que les proteïnes siguen extraordinàries és que es pleguen. Tenim cadenes lineals d’aminoàcids i cada tipus de proteïna té una seqüència d’aminoàcids diferent. Per exemple, la proteïna hemoglobina s’uneix a l’oxigen i el transporta fins als nostres teixits. Altres descomponen els aliments i els posen a la nostra disposició en forma de nutrients. Els agonistes GLP (pèptid similar al glucagó) et fan aprimar i les endorfines et fan feliç. És a dir, tenim moltes proteïnes diferents amb funcions distintes, però totes depenen del fet que puguen adoptar una estructura secundària i una estructura terciària úniques. Es pleguen en estructures molt complexes i és aquesta capacitat d’adoptar moltes conformacions diferents i de comprimir molècules petites i grans en esquerdes i espais el que els confereix aquestes propietats extraordinàries.

Vostè es va formar com a químic. Com es va interessar per l’estudi de les proteïnes?

De menut m’agradava construir coses. I aleshores em vaig interessar per la química. Usar els meus coneixements de química per a construir coses noves em va semblar una combinació perfecta, per dues raons. La primera és la comprensió fonamental de la vida que ens envolta. Quan entenem realment la vida, entenem de veritat les proteïnes. I si entenem les proteïnes, hauríem de poder dissenyar-les des de zero. És similar al principi de Feynman. A més, quan les dissenyem, podem fer-les tan senzilles com siga necessari per al seu funcionament, però no més simples. És la màxima d’Einstein. Així que estem intentant comprendre com contribueixen a la seua funció i a la seua forma les interaccions entre tots els seus àtoms. Una vegada que hàgem entès això, podrem començar a dissenyar proteïnes que faran coses molt útils tant en medicina com per al planeta.

El principi de Richard Feynman que esmenta diu que el que no podem crear, no ho podem entendre. Per tant, si volem entendre realment com funcionen les proteïnes, hauríem de ser capaços de crear-les. Va ser això el que el va motivar en la disciplina del disseny de proteïnes?

Va ser justament aquesta perspectiva la que em va motivar. També em van inspirar molt els enginyers. Hem après a volar, i no va ser necessari aprendre a crear un ocell, però calia comprendre els principis que ens permetrien volar. I aquest és el pensament que apliquem a escala molt, molt petita quan comencem a pensar en les proteïnes.

Fa cinquanta anys era tan sols un somni que poguérem entendre com es pleguen les proteïnes per a adoptar la seua estructura final d’una manera precisa, i vostè ha sigut un dels protagonistes d’aquest procés. Com passem de considerar, si més no, possible el disseny de proteïnes al moment actual?

Jo vaig ser un dels primers, però ara hi ha molts actors principals en aquest camp. A principis dels vuitanta, vaig començar a interessar-me per si podíem dissenyar proteïnes partint dels seus principis fonamentals. Les primeres proteïnes que vam dissenyar tenien una estructura molt simple, però ja eren capaces de fer algunes coses interessants. I quan els ordinadors es van fer més ràpids, vam poder fer-les cada vegada més complexes perquè vam aconseguir modelar tots els àtoms i les interaccions interatòmiques. Més endavant, quan vam començar a inventar nous algoritmes, i més recentment amb la IA, hem pogut avançar més i més en complexitat i funcionalitat. I ara aquesta tendència està avançant exponencialment.

El Premi Nobel de Medicina de 2024 es va entregar a la predicció i el disseny de proteïnes. Molta gent del sector pensava que vostè hauria d’haver estat entre els guardonats. M’agradaria conèixer la seua opinió sobre el Premi Nobel en si, el que representa per a vostè i també per al disseny de proteïnes.

És meravellós veure David Baker i la resta de reconeguts en aquest camp que hem creat entre tots rebent un reconeixement al més alt nivell. I crec que és una mostra molt tangible del seu potencial per a millorar la vida humana. Aquest és l’objectiu del Premi Nobel. Crec que van tenir en compte contribucions molt profundes a la computació i especialment a la IA.

Fins on podem arribar amb el disseny de noves proteïnes que complisquen noves funcions per a resoldre problemes com noves pandèmies o crisis climàtiques?

Estic segur, per exemple, que podrem usar aquests principis de disseny de proteïnes per a fabricar enzims que descomponguen ampolles de plàstic. Estem assolint grans avanços en aquest àmbit amb els mètodes tradicionals d’evolució dirigida. Però, sens dubte, disposar de mètodes computacionals accelerarà el progrés. Crec que podrem unir i eliminar molts components tòxics que hem alliberat en el medi ambient des de la nostra indústria química. A tots ens encanta tenir plàstics i catifes sintètiques i sabates, de tot. Però el preu per al nostre planeta és enorme. Per això, crec que, en primer lloc, aprendrem a gestionar els productes que ja existeixen. Però també crec que podrem començar a dissenyar productes de forma molt més respectuosa amb el medi ambient. Quant a la salut humana, és difícil aventurar… crec que tot és possible. Ja hem vist la capacitat de tractar malalties amb anticossos. El problema és que els anticossos són molt eficaços, però molt cars. Així que, si podem fer proteïnes molt més petites que puguen produir-se a gran escala per uns cèntims i ens desfem dels problemes de la cadena de fred, aconseguiríem tenir un impacte real. I crec que així serà.

LLEGIU L'ENTREVISTA COMPLETA EN MÈTODE