La hepatotoxicitat per medicaments és un efecte advers dels fàrmacs que es manifesta en persones susceptibles i de manera diferent.

Un equip d'investigació multidisciplinar, liderat per científics i científiques de la Universitat de València i de l'Institut d'Investigació Sanitària de l'Hospital La Fe (ISS La Fe) a València, ha aconseguit avenços significatius en la comprensió dels danys hepàtics induïts per medicaments (DILI, per les seues sigles en anglès). A través d'anàlisis metabolòmiques, l'estudi ha revelat una gran variabilitat en les respostes dels pacients a aquest tipus de toxicitat, obrint noves portes per a diagnòstics més precisos i seguiments clínics millorats.

L'estudi innovador de la Unitat Mixta (Universitat de València-IIS La Fe) de Hepatologia Experimental, titulat “Exploring individual variability in drug-induced liver injury (DILI) responses through Metabolomic Analysis” (DOI: 10.3390/ijms25053003), ha revelat com a partir de l'anàlisi dels perfils de metabolites hepàtics detectats en el plasma dels pacients, és possible comprendre la naturalesa i el maneig de la hepatotoxicitat per medicaments (DILI).

El DILI és una complicació hepàtica greu i heterogènia amb importants reptes diagnòstics i pronòstics clínics. En primer lloc, és difícil de diagnosticar perquè presenta signes i símptomes clínics comuns a la majoria d'afectacions hepàtiques. Així, el seu diagnòstic es fa per exclusió d'altres patologies hepàtiques i mitjançant l'ús d'escalas de probabilitat. Tradicionalment, l'afectació hepàtica per medicaments es presenta en diversos fenotips: hepatocel·lular, colestàtic o mixt, que es classifiquen en funció dels nivells aconseguits respecte a la normalitat d'alanina aminotransferasa (ALT) i de fosfatasa alcalina (ALP). Aquest enfocament, simplista, no captura plenament la diversitat de respostes individuals davant un mateix fàrmac ni la progressió dinàmica de la malaltia hepàtica.

En un intent d'examinar en detall les diferents respostes individuals al dany hepàtic per medicaments, es va dissenyar un estudi clínic en què es van examinar mostres de plasma de 79 pacients diagnosticats inequívocament de DILI i en les quals es van analitzar els perfils metabolòmics, al llarg del procés de la malaltia, per identificar biomarcadors representatius dels diferents tipus de dany cel·lular (hepatocel·lular o colestàtic) i les diferències existents entre pacients afectats pel mateix fàrmac. De la integració de les dades i mitjançant la construcció de models predictius avançats, va ser possible quantificar la contribució de cada subtipus de DILI en el quadre clínic d'un pacient determinat, la gravetat del dany (pel que es diferenciava l'estatus metabòlic del mateix individu una vegada restaurat el seu estat saludable, i com la magnitud i característiques del dany hepàtic evolucionaven amb el procés de DILI i la seua gradual recuperació).

Com assenyala Marta Moreno, investigadora de la Universitat de València i autora principal del treball, “basats en els models que prèviament havíem desenvolupat i validat (https://doi.org/10.1007/s00204-023-03474-8), vam poder aplicar la nostra estratègia per a a) monitoritzar les variacions individuals en les respostes a un mateix medicament, b) identificar transicions entre sub-fenotips al llarg de la progressió de la malaltia i c) detectar altres característiques metabòliques presents en el DILI que no s'identifiquen amb els mètodes clínics estàndard”.

En aquest tipus d'estudis, “la precisió de l'anàlisi metabolòmic, i el posterior processament de les dades, és absolutament clau per intentar extraure una informació clínicament rellevant per al pacient i al mateix temps construir models matemàtics predictius”, ha assenyalat l'investigador Guillermo Quintas, responsable d'aquesta part de l'estudi.

“La metabolòmica aplicada a l'estudi de la hepatotoxicitat s'està configurant com una potent eina per examinar els canvis en el patró metabòlic de les cèl·lules, com a conseqüència del dany que aquestes pateixen per hepatotoxicitat. Aquest patró intracel·lular té reflex en el medi extracel·lular (exo-metaboloma), i a partir del seu anàlisi es poden inferir les alteracions que les cèl·lules o l'òrgan estan patint. D'aquests canvis en el patró de metabolites es pot deduir quines alteracions metabòliques estan patint les cèl·lules. A partir d'ací, es pot extreure molta informació útil per personalitzar el diagnòstic, seguiment i tractament dels pacients amb DILI”, assenyala el professor de la Universitat de València José Castell, coordinador de la investigació.

Un reconegut equip d'investigació La Unitat Mixta de Hepatologia Experimental, a la qual pertanyen els autors del treball, està formada per personal docent i investigador de la Universitat de València i de l'Institut d'Investigació Sanitària de La Fe. Es tracta d'un nucli d'investigadors, centrats en l'estudi del fetge, del metabolisme hepàtic i de la hepatotoxicitat per medicaments, que ha obtingut un notable reconeixement per la seua dilatada trajectòria i contribucions científiques, destacant per ser pioners en l'establiment de cultius de hepatòcits humans, en el desenvolupament de mètodes predictius per identificar la potencial hepatotoxicitat de nous medicaments, i en la teràpia cel·lular amb hepatòcits. Han estat també pioners en l'aplicació de la metabolòmica a l'estudi de la hepatotoxicitat en pacients i per a l'estudi dels mecanismes de hepatotoxicitat.

La Unitat forma també part del CIBERHED (Malalties hepàtiques i digestius de l'Institut de Salut Carlos III i ha tingut una destacada i nombrosa participació en Projectes Europeus d'Investigació, entre els quals, els més recents han estat EUTOXRISK (An Integrated European ‘Flagship’ Program Driving Mechanism-based Toxicity Testing and Risk Assessment for the 21st Century) i ONTOX (Ontology-driven and artificial intelligence-based repeated dose toxicity testing of chemicals for next generation risk assessment), projecte aquest últim que segueix en vigor.

Per a la realització d'aquest treball agraïm la subvenció RYC2021-031346-I finançada per MICIU/AEI/10.13039/501100011033 i per “European Union NextGenerationEU/PRTR” i la Conselleria d'Educació, Universitats i Ocupació de la Generalitat Valenciana (CIGE/2022/145).

Per a més informació: DOI: 10.3390/ijms25053003 Per a més detalls sobre aquest avenç i les seues possibles aplicacions clínicament, contacteu amb: marta.moreno.torres@uv.es