• Universitat de València
• Università degli Studi di Torino
• Inserm Transfert

• Piotr Konieczny
• Marina Marina Boido
• Giovanna Mendutti
• Camile Januel
• Cecile Martinat

L'Atròfia Muscular Espinal (AME) és una malaltia neurodegenerativa rara causada per la falta de la proteïna Supervivència de la Neurona Motora (SMN). La prevalença de l'AME és de 4/100.000 persones, i les seues repercussions clíniques van des de disfuncions motores greus i mortalitat infantil fins a defectes menors amb una esperança de vida normal. S'han aprovat tres teràpies per a tractar l'AME: Spinraza™, Evrysdi™ i Zolgensma™. No obstant això, el seu elevadíssim cost (més de 200.000 euros per pacient i any) pot dificultar l'accés a elles per a la majoria dels pacients i suposa una enorme pressió financera per als sistemes sanitaris nacionals. A més, aquestes teràpies no estan exemptes de riscos i limitacions. Zolgensma™ està dirigit únicament als xiquets més xicotets i de diagnòstic ràpid. Spinraza™ requereix una administració intratecal molt invasiva, que no sempre és possible. El mecanisme d'acció utilitzat per Evrysdi™ no permet restaurar completament els nivells de SMN al nivell d'un individu sa. A més, encara no s'ha confirmat el perfil de seguretat a llarg termini, i s'ha vist que hi ha pacients que no mostren millora fins i tot després d'anys de tractament, arribant a empitjorar. Cal destacar que, en el cas de pacients adults, molts d'ells ni tan sols reben tractament, o aquest té una eficàcia molt reduïda. Així doncs, els pacients amb AME continuen necessitant una teràpia eficaç amb un perfil toxicològic ben conegut a llarg termini i a un preu competitiu.

Investigadors del Departament de Genètica de la Universitat de València, de la Università degli Studi di Torino i de l'Inserm, han descobert un fàrmac aprovat per la FDA, l'haloperidol, que té el potencial de convertir-se en una teràpia per a pacients amb AME, o almenys per a alguns subtipus de pacients. Els investigadors han utilitzat el mètode de reposicionament de fàrmacs per a buscar noves teràpies contra l'AME. L'haloperidol, un fàrmac neurolèptic, s'ha provat en ratolins model d'AME tipus II, molt utilitzat en estudis preclínics. Els resultats mostren un augment dels nivells de SMN en la medul·la espinal i els músculs esquelètics, la qual cosa es tradueix en una millora de la força i la destresa dels ratolins tractats. També van millorar la vida mitjana i l'augment de pes dels animals tractats, i es va mostrar l'efecte neuroprotector i antiinflamatori a nivell de la medul·la espinal, la qual cosa mostra un efecte de l'haloperidol dependent i independent de SMN. Addicionalment, s'han vist rescats sobre fenotips que altres tractaments no milloren, com és el cas de les unions neuromusculars (NMJ), o la supervivència de motoneuronas, on mostra un rescat superior. Cal destacar que, no sols provoca canvis en el splicing SMN, sinó que també augmenta els seus nivells a nivell de transcrit, tenint efectes també fora del SNC. A diferència dels tractaments autoritzats actualment, es disposa de coneixements detallats sobre el perfil de seguretat farmacològica del candidat a fàrmac reassignat, que presenta un excel·lent perfil de seguretat i biodistribució en ús crònic. Els resultats obtinguts van ser coherents en tres laboratoris diferents, la qual cosa confirma la reproducibilitat.

La principal aplicació d'aquesta invenció és en el sector farmacèutic, per al tractament de potencialment tots els tipus d'AME, inclosos els pacients adults, que ara mateix no tenen tractament, i els pacients amb símptomes lleus per als quals l'accés a medicaments costosos podria ser difícil, i els seus cuidadors, a través dels sistemes sanitaris nacionals públics o privats.

Els principals avantatges de la invenció són:

• Excel·lent biodistribució a través dels teixits animals.
• Difusió a través de la barrera hematoencefàlica.
• Opció de tractament per a pacients adults.
• Reducció dels terminis de desenvolupament del nou fàrmac candidat.
• Major taxa d'èxit en el procés regulador.
• Els medicaments reutilitzats poden provar-se en humans a dosis segures per a avaluar la seua eficàcia.
• Cost comparativament inferior als tractaments alternatius.
• Possibilitat de noves vies d'administració del tractament, ajustades a les necessitats del pacient i disminuint les molèsties.

• Patent concedida