Grupo de Investigación en Laboratorio de Deterioro Neurológico

Descripción

Nuestra investigación se centra en la identificación de los mecanismos por los que las enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis) conducen a alteraciones cognitivas y motoras en pacientes con encefalopatía hepática mínima (EHM) y en la búsqueda de nuevos tratamientos y de marcadores para el diagnóstico temprano de la EHM. El grupo ha realizado aportaciones relevantes sobre la EHM, como:Caracterización de las alteraciones neurológicas en EHM. Estamos caracterizando las alteraciones neurológicas más tempranas en pacientes con EHM. Comprobamos que pacientes cirróticos que la batería PHES clasifica como sin EHM presentan déficits de atención y coordinación. Evaluamos un amplio rango de funciones neurológicas utilizando más de 20 test. Un 42% de los cirróticos presentan alteraciones que no se detectan con el PHES.

Estamos estudiando la utilidad de un procedimiento nuevo, rápido, objetivo, reproducible y muy sensible basado en el análisis de movimientos oculares para diagnosticar EHM y alteraciones cognitivas tempranas en pacientes cirróticos y con enfermedad hepática grasa. Caracterización de las alteraciones cerebrales en EHM: Hemos comprobado que los pacientes con EHM tienen disminuida el área del mismatch negativity (MMN), un potencial evocado auditivo que analizamos por EEG, y que el área del MMN es útil para diagnosticar déficits de atención. Por resonancia magnética (RM) cerebral hemos mostrado una pérdida de espesor cortical en ciertas regiones que correlaciona con alteraciones cognitivas. Por arterial spin labeling mostramos que el flujo sanguíneo está aumentado en cerebelo, correlaciona con déficits de atención y coordinación y permite detectar la EHM antes que el PHES. Hemos observado una reducción en la integridad microestructural de la sustancia blanca en EHM que correlaciona con déficits de atención y velocidad de procesamiento mental y una menor conectividad funcional en redes neuronales implicadas en procesos de atención y control ejecutivo.Contribución de hiperamonemia e inflamación a la EHM. Mecanismos implicados. Analizamos la presencia de deterioro cognitivo en pacientes con diferentes grados de hiperamonemia y/o inflamación, por distintas enfermedades hepáticas y dermatológicas y concluimos que en pacientes con enfermedades hepáticas (cirrosis, esteatohepatitis) el deterioro cognitivo puede aparecer antes de la progresión a cirrosis, si los niveles de amonio y de inflamación son suficientemente altos.

Encontramos que la EHM correlaciona con un aumento de IL6 e IL18, cuya concentración en suero permite discriminar pacientes sin y con EHM. Hipotetizamos que la aparición de EHM es debida a un cambio en la inflamación periférica que se transmite al cerebro. Analizamos las diferencias en inflamación en pacientes con y sin EHM. Hemos identificado alteraciones en el inmunofenotipo y en inflamación asociadas a aparición de EHM. Estamos profundizando en los mecanismos de estas alteraciones y de su transmisión al cerebro y evaluando cuales revierten por tratamiento con rifaximina. El tratamiento con rifaximina revierte las alteraciones en el inmunofenotipo y mejora la función cognitiva en unos pacientes EHM pero no en otros. Estamos caracterizando las alteraciones en la actividad cerebral por RM funcional antes y después del tratamiento con rifaximina.La inflamación periférica puede originar neuroinflamación en pacientes con EHM, que mediaría las alteraciones cognitivas y funcionales. Hemos demostrado que en cerebelo se produce neuroinflamación en estadios tempranos de la enfermedad hepática crónica, antes de alcanzar la cirrosis. Creación de un modelo bioinformático de eventos moleculares, celulares y de comunicación intercelular asociados a la aparición de EHM. Mediante análisis bioinformático multi-ómico hemos identificado dos vías biológicas asociadas a la aparición de la EHM en pacientes cirróticos, relacionadas con la "respuesta inmune adaptativa" y "señalización del receptor acoplado a la proteína G".

Objetivos CT

Caracterización detallada de las alteraciones en EHM y los mecanismos que las producen, y evaluar nuevos procedimientos diagnósticos y terapéuticos.
Creación de un modelo bioinformático de eventos moleculares, celulares y de comunicación intercelular asociados a la aparición de EHM.
Evaluar la utilidad del análisis de movimientos oculares para el diagnóstico temprano del deterioro cognitivo en EHM y en enfermedad hepática grasa.
Búsqueda de biomarcadores que puedan servir para diagnosticar la EHM de forma temprana y predecir la respuesta al tratamiento con rifaximina.
Desarrollo de una nueva metodología diagnóstica simultánea de la Fibrosis e inflamación Hepática a partir de Resonancia Magnética.

Líneas de investigación

Evaluación de los efectos del tratamiento con rifaximina y los mecanismos implicados
Evaluamos los efectos del tratamiento de los pacientes con EHM con rifaximina sobre alteraciones neurológicas, cerebrales, inmunológicas, metabólicas y en exosomas. Línea financiada por el ISCIII (PI18/00150).
Estudio de las alteraciones neurológicas, cerebrales y bioquímicas en pacientes con enfermedad grasa del hígado. Mecanismos moleculares y celulares
Estudiamos si los pacientes con enfermedad hepática grasa presentan alteraciones neurológicas, cerebrales y bioquímicas, para caracterizarlas y buscar biomarcadores de las alteraciones cerebrales en esteatohepatitis. Financiado: Agencia Valenciana de la Innovación (Generalitat Valenciana).
Evaluación de la utilidad del análisis de movimientos oculares para el diagnóstico temprano de EHM
Evaluamos la utilidad de las alteraciones de los movimientos oculares para el diagnóstico temprano de la EHM. Se está abordando en colaboración con la empresa AURA Innovative Robotics, que ha desarrollado equipos sensibles para el análisis fino de distintos parámetros de los movimientos oculares.
Caracterización de las alteraciones cognitivas, neuropsicológicas y cerebrales en pacientes con encefalopatía hepática mínima (EHM)
Estamos caracterizando mejor las alteraciones neurológicas y cerebrales tempranas asociadas a la EHM y los mecanismos que las producen para identificar y evaluar nuevos procedimientos diagnósticos de EHM más tempranos y sensibles. Línea financiada por el ISCIII (PI18/00150).
Estudio de la microbiota en pacientes con deterioro cognitivo asociado a enfermedades hepáticas crónicas: cirrosis y esteatohepatitis no alcohólica
El objetivo de este estudio es la búsqueda de biomarcadores del deterioro cognitivo asociado a la enfermedad hepática mediante la caracterización de la microbiota salivar y fecal en pacientes cirróticos y en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica.
Caracterizar alteraciones en inflamación, neuroinflamación y función cerebral asociadas a la aparición de la EHM.
Caracterizamos los cambios en inmunofenotipo e inflamación asociados a aparición de EHM. Analizamos el contenido en microARNs y proteínas de exosomas y su utilidad para diagnosticar EHM. Analizamos las alteraciones en la conectividad neuronal por RM funcional. Financiación: ISCIII (PI18/00150).
Identificación de biomarcadores Identificación y modelado de eventos moleculares y celulares de la respuesta inmune asociados a la aparición de EHM en pacientes cirróticos
Estamos caracterizando en detalle los procesos inflamatorios para crear un modelo bioinformático de eventos moleculares, celulares y de comunicación intercelular asociados a la aparición de EHM. Evaluaremos su utilidad para predecir la aparición de EHM. Financiada por la Fundación Ramón Areces.