Tesi Doctoral - Alba Herrero

clinicaltrials.gov: NCT06032130 / CE UV: 2161984

Introducció

La malaltia de Parkinson (MP) és la segona afecció neurodegenerativa més comuna a nivell mundial¹. És un trastorn del moviment caracteritzat per la presència de tremolor, rigidesa, bradicinèsia i inestabilitat postural². No obstant això, un 78% dels pacients amb MP referixen tindre problemes visuals¹ com a ull sec, agudesa visual reduïda, defectes del camp visual, alteració de la Sensibilitat al Contrast (SC), alteració dels moviments oculars, diplopia, insuficiència de convergència, alteració de la visió del color, al·lucinacions visuals i problemes en l'orientació visuo-espacial^2–4. De fet, la disfunció visual és un dels símptomes inicials de la MP⁵. 
Un estudi recient⁶ ha descobert que les neurones dopaminèrgiques afectades en la MP presenten disfuncions fisiològiques, però no moren. Actualment la MP no té cura, els tractaments consistixen a controlar els símptomes, sent estos més efectius quant abans es detecta la malaltia i s'administren⁷. 
Es planteja caracteritzar la visió de pacients amb MP perquè actualment es necessita aprofundir més en com el Parkinson afecta a la visió. A més, ja que recentment és sabut que no s'arriba a produir la mort cel·lular de les neurones dopaminèrgiques afectades per la MP, es planteja la realització d'un programa visual perceptual learning (VPL) en pacients amb MP en estadi no gaire avançat o en pacients amb MP distribuïts en grups segons gravetat i/o duració de la malaltia, per a comprovar si es podria frenar o alentir la deterioració de la SC que patixen estos pacients.
L'aprenentatge perceptiu visual o VPL és una millora a llarg termini en el rendiment d'una tasca visual⁸, és qualsevol canvi relativament permanent en la percepció que sorgix de l'experiència visual⁹.
La Sensibilitat al Contrast o SC és la capacitat del sistema visual per a diferenciar un objecte del fons en el qual es troba per la diferència de contrast. És la capacitat de detectar diferències de luminàncies entre àrees adjacents en una imatge¹⁰.
Si els resultats confirmaren la hipòtesi que s'alentix la deterioració amb teràpia, este estudi tindria gran repercussió per a la població amb MP perquè es podria alentir la disminució de la SC que patixen, demostrada per diversos estudis^11–17.
En conseqüència, els pacients també experimentarien una millora en la seua qualitat de vida, ja que podrien continuar realitzant activitats de la seua vida diària que es veuen afectades amb la deterioració visual com deambular, llegir, conduir i cuinar¹⁸. 
Això tindria un gran impacte en la societat perquè la MP afecta a moltes persones en el món. A Europa, les taxes de prevalença i incidència de la MP s'estimen en aproximadament 108-257/100 000 i 11-19/100 000 per any, respectivament¹⁹.
A més, este projecte ampliaria el coneixement científic perquè fins a la data no existix bibliografia que haja avaluat el VPL en pacients amb MP. No obstant això, sí que hi ha investigacions, en ambliopia²⁰, malaltia de Stargardt²¹ i altres patologies neuronals, com, per exemple, en la malaltia de Huntington²².
 

Objectius

Caracteritzar els problemes visuals de la població amb MP i plantejar la possible realització d'un programa de teràpia perceptiva en pacients amb esta malaltia, amb l'objectiu de conéixer tots els aspectes visuals que implica la malaltia i frenar la deterioració visual que patixen estos pacients. 

Metodologia i pla de treball

Tipus estudi:

Este estudi té dos fases diferenciades. La primera fase es podria classificar com un projecte de tipus analític, transversal, prospectiu i observacional. En canvi, en la segona fase, l'estudi es podria classificar com a analític, longitudinal, prospectiu i experimental.

Descripció de la mostra: 

En la primera fase, per a caracteritzar la visió de la població amb malaltia de Parkinson, es reclutaran dos grups. Pacients sans aparellats en edat i sexe com a grup control i pacients amb la malaltia. El grup control es reclutarà de la comunitat de la Universitat de València (personal, familiars i alumnes de La Nau Gran) i el grup amb la malaltia es reclutarà dels pacients i socis de l'Hospital Arnau de Vilanova i l'Associació Parkinson València. En tots dos grups el mètode de mostreig serà no probabilístic perquè es realitzarà mitjançant la invitació a ser voluntari. 

Sobre la base de la fórmula matemàtica per a estimar una grandària mostral robusta sense conéixer la grandària poblacional ni la desviació típica poblacional i establint un nivell de confiança del 95% i una precisió/ error estimat desitjat de 0.05: S'estima una mostra aproximada de 80 pacients amb Parkinson i 80 pacients control aparellats en edat i sexe.

Els criteris de selecció genèrics per a tots dos grups (controls i Parkinson) són:

• Subjectes sense patologies oculars o sistèmiques que puguen afectar el sistema visual i alterar els resultats
• Subjectes sense malalties neurodegeneratives o de tipus neural diferents de la pròpia de l'estudi
• Subjectes que no prenguen medicació que puga alterar qualsevol capacitat visual
• Subjectes sense problemes per a poder entendre i seguir les proves

Els criteris específics per als pacients control són:

• Subjectes d'edat similar i mateix sexe que el seu corresponent pacient amb Parkinson perquè totes dues mostres queden aparellades en edat i sexe.

Els criteris específics per als pacients amb Parkinson són:

• Subjectes diagnosticats amb Malaltia de Parkinson per un neuròleg
• Pacients amb Parkinson classificats segons l'Escala Hoehn & Yahr per un metge especialista
• Pacients que no hagen sigut tractats prèviament sota un programa de teràpia visual
• Pacients sense demència

En la segona fase, per a avaluar l'eficàcia d'un programa de perceptual learning en pacients amb Malaltia de Parkinson, també es dividirà la mostra en dos grups. Un grup serà l'experimental i un altre el placebo. Per a formar-los es repartiran els pacients amb Parkinson ja mesurats en la primera fase aleatòriament. 

Presa de mesures: 

En la primera fase, per a caracteritzar la visió de la població amb MP, tots els participants, tant del grup control com del grup de pacients amb MP, van ser partícips d'una completa exploració optomètrica formada pel següent conjunt de proves clíniques no invasives.

• Anamnesi: sexe, data naixement, classificació *Hoehn & *Yahr, medicació, antecedents sistèmics, oculars i familiars, consum de tabac, alcohol, drogues, café, activitat física, color ulls i altres observacions
• Agudesa visual i refracció
• Pupil·lometria en condicions fotòpiques i mesòpiques i dominància sensorial
• Binocularitat i visió en profunditat
• Motilitat ocular i velocitat lectora
• Sensibilitat al contrast acromàtica fotòpica i mesòpica
• Visió del color
• Qüestionari qualitat vida en funció qualitat visual: Qüestionari VFQ-25

Les proves inicials es realitzaran en una sessió de màxim una hora i mitja de duració. El lloc de realització d'estes proves serà en la institució de pertinença de cada participant.
En una segona fase, es realitzaran tres exercicis visuals perceptius de deu minuts cadascun. Estos es realitzaran cada dia durant huit setmanes. Els pacients els realitzaran a la seua casa amb el seu ordinador. Cada dos setmanes es mesurarà la sensibilitat al contrast per a anar valorant els possibles canvis i avaluant l'eficàcia dels exercicis és a dir si hi ha estabilització de la deterioració i/o millores de la sensibilitat al contrast.
La diferència entre el grup control i experimental serà que mentres el grup experimental realitzarà exercicis visuals amb pegats gabor de freqüència espacial mitjana-alta de contrast cada vegada menor, el grup placebo els farà amb freqüències espacials mitges-baixes sense contrast decreixent. 
Les sessions de control cada dos setmanes s'estimen d'aproximadament mitja hora per sessió. 

Bibliografia

1. Yu CY, Lee T, Shariati MA, Santini V, Poston K, Liao YJ. Abnormal eye movement behavior during reading in Parkinson’s disease [Internet]. Vol. 32, Parkinsonism and Related Disorders. Elsevier Ltd; 2016 [cited 2021 Feb 1]. p. 130–2. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27592009/
2. Savitt J, Aouchiche R. Management of Visual Dysfunction in Patients with Parkinson’s Disease. 2020 [cited 2024 Jan 12]; Available from: http://www.nei.nih.gov
3. Armstrong RA. Visual Symptoms in Parkinson’s Disease. Parkinsons Dis [Internet]. 2011 [cited 2021 Nov 16];2011. Available from: /pmc/articles/PMC3109513/
4. Ekker MS, Janssen S, Seppi K, Poewe W, de Vries NM, Theelen T, et al. Ocular and visual disorders in Parkinson’s disease: Common but frequently overlooked. Parkinsonism Relat Disord. 2017 Jul 1;40:1–10.
5. Han G, Han J, Han K, Youn J, Chung TY, Lim DH. Visual Acuity and Development of Parkinson’s Disease: A Nationwide Cohort Study. Mov Disord [Internet]. 2020 Sep 1 [cited 2021 Nov 16];35(9):1532–41. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32710579/
6. González-Rodríguez P, Zampese E, Stout KA, Guzman JN, Ilijic E, Yang B, et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature 2021 [Internet]. 2021 Nov 3 [cited 2021 Nov 22];1–7. Available from: https://www.nature.com/articles/s41586-021-04059-0
7. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA [Internet]. 2020 Feb 11 [cited 2022 Jan 19];323(6):548–60. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32044947/
8. Sasaki Y, Nanez JE, Watanabe T. Advances in visual perceptual learning and plasticity. Nat Rev Neurosci [Internet]. 2010 Jan [cited 2022 Feb 4];11(1):53–60. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19953104/
9. Fahle M. Perceptual learning: a case for early selection. J Vis [Internet]. 2004 Oct 26 [cited 2022 Feb 5];4(10):879–90. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15595892/
10. Campbell FW, Robson JG. Application of Fourier analysis to the visibility of gratings. J Physiol [Internet]. 1968 Aug 1 [cited 2022 Mar 3];197(3):551–66. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5666169/
11. Bulens C, Meerwaldt JD, Van der Wildt GJ, Van Deursen JBP. Effect of levodopa treatment on contrast sensitivity in Parkinson’s disease. Ann Neurol [Internet]. 1987 [cited 2021 Dec 12];22(3):365–9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3674801/
12. Pieri V, Diederich NJ, Raman R, Goetz CG. Decreased color discrimination and contrast sensitivity in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2000 Jan 1;172(1):7–11.
13. Diederich NJ, Raman R, Leurgans S, Goetz CG. Progressive worsening of spatial and chromatic processing deficits in Parkinson disease. Arch Neurol [Internet]. 2002 [cited 2021 Nov 23];59(8):1249–52. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12164720/
14. Thomas Hutton JT, Morris JL, Elias JW. Levodopa improves spatial contrast sensitivity in Parkinson’s disease. Arch Neurol [Internet]. 1993 [cited 2021 Nov 23];50(7):721–4. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8323475/
15. Kaur M, Saxena R, Singh D, Behari M, Sharma P, Menon V. Correlation Between Structural and Functional Retinal Changes in Parkinson Disease. J Neuroophthalmol [Internet]. 2015 Sep 29 [cited 2022 Jan 6];35(3):254–8. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25807477/
16. Nowacka B, Lubiński W, Honczarenko K, Potemkowski A, Safranow K. Ophthalmological features of Parkinson disease. Medical Science Monitor. 2014 Nov 11;20:2243–9.
17. Price MJ, Feldman RG, Adelberg D, Kayne H. Abnormalities in color vision and contrast sensitivity in Parkinson’s disease. Neurology [Internet]. 1992 Apr [cited 2021 Nov 23];42(4):887–887. Available from: https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.42.4.887
18. Borm CDJM, Visser F, Werkmann M, De Graaf D, Putz D, Seppi K, et al. Seeing ophthalmologic problems in Parkinson disease: Results of a visual impairment questionnaire. Neurology [Internet]. 2020 Apr 7 [cited 2021 Nov 15];94(14):E1539–47. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32161030/
19. Balestrino R, Schapira AHV. Parkinson disease. Eur J Neurol. 2020 Jan 1;27(1):27–42.
20. Huang CB, Zhou Y, Lu ZL. Broad bandwidth of perceptual learning in the visual system of adults with anisometropic amblyopia. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 2008 Mar 25 [cited 2021 Nov 14];105(10):4068. Available from: /pmc/articles/PMC2268837/
21. Sasso P, Silvestri V, Sulfaro M, Scupola A, Fasciani R, Amore F. Perceptual learning in patients with Stargardt disease. Can J Ophthalmol [Internet]. 2019 Dec 1 [cited 2021 Nov 23];54(6):708–16. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31836104/
22. Beste C, Wascher E, Dinse HR, Saft C. Faster perceptual learning through excitotoxic neurodegeneration. Current Biology. 2012 Oct 23;22(20):1914–7.

Pàrkinson, visió, optometria, visual perceptual learning, psicofísica clínica

Campus Burjassot/Paterna

C/ Doctor Moliner, 50. 46100 Burjassot (València)

963 544 094

El projecte d'investigació actual forma part del Programa d'Atracció de Talent 2022, on la investigadora principal, Alba Herrero Gracia, ha estat seleccionada com a beneficiària després d'un procés de selecció en la convocatòria competitiva de la Universitat de València. Aquest projecte s'emmarca en el Subprograma «Atracció de Talent 2022» del Programa Propi d'Ajudes a la Investigació del Vicerectorat d'Investigació de la Universitat de València. El qual s'ajusta als principis establerts en la Carta Europea de l'Investigador i al Codi de Conducta per a la contractació de investigadores (EEE/2005/251/CE).

Este projecte ha establit una col·laboració amb l'Hospital Arnau de Vilanova-Llíria i amb l'Associació Parkinson València, després d'haver sigut avaluat favorablement pels Comités Ètics d'estes institucions per a oferir-los als pacients i socis d'estes entitats participar com a voluntaris en este projecte. 

Número aprovació CE Hospital: PI 30_2023

Número aprovació CE Associació: PI14