Un estudio coordinado por el ERI BioTecMed (Estructura de Investigación Interdisciplinaria en Biotecnología y Biomedicina) de la Universitat de València y publicado en la revista ‘Scientific Reports’, abre la puerta al diseño de nuevas proteínas de membrana y a la búsqueda de fármacos con los que tratar procesos patológicos en los cuales participan receptores y transportadores de membrana.
12 de de maig de 2016
La importancia de este trabajo reside en el hecho de que las membranas biológicas, formadas por una doble capa de lípidos en la cual se encuentran multitud de proteínas que actúan como receptores, canales y transportadores, representan la frontera entre la célula y el resto del universo. El paso de información y de moléculas de parte a parte de la membrana, procesos inherentes a todos los seres vivos, depende de la actividad de las proteínas de membrana integrales, por lo cual la vida no se puede concebir sin la existencia de estas proteínas.
“De hecho, las proteínas de membrana representan entre el 20% y el 30% de las proteínas en los seres vivos, y además son las dianas de aproximadamente el 60% de los fármacos actualmente en el mercado”, indica Ismael Mingarro, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universitat de València y coordinador del trabajo.
En esta investigación se demuestra que la eficiencia de la inserción en la membrana de estas proteínas depende de factores como por ejemplo la composición y la longitud o la posición de aminoácidos concretos dentro de las regiones que atraviesan la membrana.
Entre las conclusiones principales de la investigación, los científicos destacan que si se tienen en cuenta no solamente las proporciones sino también la distribución de los residuos aminoácidos en las diferentes posiciones dentro de la membrana, “podemos conseguir minimizar la medida de estas proteínas, cosa que facilita la utilización en nuevas aplicaciones biotecnológicas, y que sea posible insertar secuencias con aminoácidos desfavorables para esta inserción, pero que realizan funciones específicas”, ha explicado Ismael Mingarro. “Es decir, que nos podamos plantear dotar estas proteínas de nuevas funciones o modular el efecto de fármacos a través de diseños racionales”, completa.
La investigación que ha dado lugar al artículo “Biological insertion of computationally designed short transmembrane segments”, publicado en la revista Scientific Reports, ha sido desarrollada por el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de València, el Departamento de Bioquímica y Biofísica de la Universidad de Estocolmo y el Centro Nacional de Análisis Genòmic de Barcelona.
Así mismo, los expertos destacan la buena correlación entre los datos de inserción experimentales y las predicciones obtenidas con el algoritmo computacional utilizado. “Una manera de mejorar todavía más este algoritmo sería añadir las posibles interacciones entre los aminoácidos, así como el efecto que tiene la presencia de residuos de *prolina en estas regiones”, ha indicado Ismael Mingarro.
La novedad principal que aporta esta investigación es que la información utilizada de partida se ha obtenido de una gran base de datos de proteínas de membrana, la estructura de la cual ha sido resuelta a escala atómica, a diferencia de otros estudios en que las bases de datos contenían considerablemente menos proteínas y podían presentar sesgos, o se basaban en predicciones, no en observaciones reales.
“En nuestro caso, la información de partida proviene de proteínas nativas, que la naturaleza ha seleccionado a lo largo de la evolución conjuntamente con los componentes lipídicos que forman las membranas biológicas”, indica Carlos Baeza-Delgado, investigador predoctoral de la Universitat de València y primer firmante del artículo, quien apunta que otra novedad del trabajo es “la confirmación estructural de los parámetros que rigen la adopción de la orientación adecuada de estas proteínas en las membranas biológicas”.
Investigación
La investigación se diseñó inicialmente al laboratorio de la Universitat de València, y para su realización se contactó como colaboradores con Marc Marti-Renombre (del Centro Nacional de Análisis Genómica-Centro de Regulación Genómica) y Gunnar von Heijne (de la Universidad de Estocolmo).
En la práctica, el trabajo se ha desarrollado en dos fases. En la primera se hizo un análisis estadístico computacional de las secuencias de proteínas de membrana la estructura de la cual ha sido resuelta, concretamente de las partes de las proteínas insertas a la membrana. Con los datos obtenidos de este análisis se generaron computacionalmente miles de secuencias con diferente longitud y composición de aminoácidos, bono y manteniendo las proporciones y la distribución por posición dentro de la membrana que se encuentran en la naturaleza.
“A continuación –explica Ismael Mingarro– calculamos la probabilidad teórica de inserción de estas secuencias usando un algoritmo de predicción. En la segunda fase se ha ensayado experimentalmente la inserción a la membrana de algunas de las secuencias generadas usando aproximaciones bioquímicas y de biología molecular”. Además, los resultados obtenidos se validaron en dos laboratorios diferentes. Así, los datos obtenidos en el laboratorio valenciano (http://www.uv.es/membrana) fueron contrastadas en el laboratorio del profesor Gunnar von Heijne, en la Universidad de Estocolmo, a través de una estancia de investigación. La investigación ha tenido la colaboración del Ministerio de Economía y Competitividad a través de fondo FEDER; el programa PROMETEUS de la Generalitat Valenciana; la Fundación Sueca para Investigación Estratégica; o el Consejo Europeo de Investigación, entre otras entidades.
Trayectoria docente e investigadora
Carlos Baeza es licenciado en Bioquímica por la Universitat de València y ha sido becario predoctoral del programa de Formación de Personal Investigador (FPI) del Ministerio de Economía y Competitividad en el grupo de Proteínas de Membrana. Ha realizado estancias de investigación en la Universidad de Estocolmo y en el Centro Nacional de Análisis Genòmic. En la actualidad se encuentra en la fase de redacción de la tesis doctoral.
Ismael Mingarro es catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universitat de València, donde dirige el grupo de Proteínas de Membrana. Su investigación se centra en la comprensión de los mecanismos de biosíntesis y plegamiento de proteínas en entornos de membrana. Imparte docencia en el grado de Bioquímica y Ciencias Biomédicas y en el grado de Biotecnología.
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